 Ｃ型肝炎病毒聚合酶抑制劑
专利摘要:
特定言之，本發明提供由通式I表示之化合物：□及其醫藥學上可接受之鹽，其中，X、Y、R1A、R1B、R2、及R3在本文中按類及亞類定義，還提供包含此等化合物之組合物(例如，醫藥組合物)，該等化合物可用作C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑，因此可用作(例如)用於治療HCV感染之藥劑。 公开号:TW201307334A 申请号:TW100146761 申请日:2011-12-16 公开日:2013-02-16 发明作者:Sam Sk Lee；Wang Shen；Xiaoling Zheng；Irina C Jacobson 申请人:Cocrystal Discovery Inc； IPC主号:C07D401-00
专利说明:
C型肝炎病毒聚合酶抑制劑 本發明提供用於治療人類中之C型肝炎病毒感染之化合物、組合物及方法。 C型肝炎病毒(Hepatitis C virus;HCV)為肝炎病毒屬(Hepacivirus)之包膜、有義、單鏈RNA病毒，屬於黃病毒(Flaviviridae)家族。HCV感染為人類肝病及硬化之主要原因。傳播主要是由經皮暴露於受感染血液(通常與受血液污染之物件之注射藥物的使用或損傷有關)引起，但亦與同受感染伴侶之性接觸有關。歸因於病毒測試，由輸血或移植所致之傳播風險極低。感染通常為無症狀的，或症狀很輕微，且約15%至20%之感染者能夠在無治療之情況下清除病毒。然而，剩餘的80%至85%之感染者之感染發展成為永久性感染，可能為終生的，從而引起肝病，可能導致肝硬化及肝細胞癌。HCV感染為美國最常見的慢性血液傳播疾病，侵襲了約4百萬人且每年引起約12,000例死亡。「Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance-United States，2008年，」MMWR，2010年11月5日，59(43)。全世界大約1.7億人具有慢性C型肝炎感染。Chen等人，Int J Med Sci，2006，3(2)：47-52。HCV感染之個人後果包括縮短預期壽命、使人衰弱的慢性肝病及可能之肝癌、以及性伴侶及衛生保健工作者受感染之風險。在美國慢性HCV感染之經濟後果非常巨大。2010年至2019年10年內直接的醫療成本據估計為每年$107億，同時社會成本預計為$542億且殘障發病之成本預計為$213億。同上。 已深入研究了C型肝炎病毒，且對其基因學及生物學知之甚多。對於該主題之綜述，參閱Tan主編之Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,Horizon Bioscience,Norfolk,UK(2006年)。HCV具有長度為約9.6 kb之簡單基因體，存在於單個開放閱讀框架中。該基因體在受感染細胞中經轉譯而生成由約3000個胺基酸組成的單一聚蛋白，隨後該聚蛋白經由宿主及病毒酶蛋白水解處理以生成至少10個結構蛋白及非結構(NS)蛋白。在感染人類中該病毒變化成為16種不同的抗原上及/或基因上可識別之亞型或基因型，其中一些進一步再分成亞型。 HCV隨其複製快速地突變，且被認為作為病毒准準種而存在，這意謂HCV隨其複製快速地突變以產生許多競爭性病毒基因變種，該等變種具有相當的演化適應性(evolutionary fitness)。許多變種在單個感染者中之該內在產生(intrinsic generation)使分離用於疫苗開發之單個變種極為困難，且認為該內在產生與開發疫苗、開發病毒對特定醫藥之抵抗力及病毒在宿主中之持久性之困難有關。可能存在，病毒能夠在宿主之免疫反應之壓力下發展成為免疫學上不同的准準種，進而允許該病毒存活且繼續存在。 使開發HCV感染之治療困難之另一個因素為較窄的宿主範圍及病毒在細胞培養中傳播之十分困難的問題。已使用偽顆粒(pseudoparticle)系統進行了大多數研究。偽顆粒主要由脂質包膜圍繞核殼蛋白所組成且含有HCV醣蛋白複合物。該等偽顆粒已用以闡明病毒複製週期之初期及受體結合，且用以研究中和抗體。儘管如此，偽顆粒具有相當大的限制，原因在於其不能再現整個複製週期。針對研究HCV所描述之其他系統包括次基因體RNA於Huh-7細胞中之培養、及於原代人類肝細胞中之培養，以及諸如牛病毒性下痢病毒(bovine viral diarrhea virus;BVDV)之替代模型。 亦在合成的RNA複製子中進行了相當多的研究，該等RNA複製子在人類肝癌細胞中自我擴增且再現HCV複製週期中之大部分(而非全部)。迄今為止，此等複製子始終為次基因體，且亦始終不能產生傳染性病毒顆粒。此外，複製子系統僅使用1b基因型之HCV(HCV1b)起作用。近來，經由JFH-1純系之分離，HCV細胞培養已變成可能。儘管依舊不能完全瞭解JFH-1之獨特性，但其在培養中之Huh-7(肝細胞癌)細胞中複製至高含量，且生成傳染性顆粒。JFH-1之連續傳代使其變得在基因上適應細胞培養條件，且該連續傳代可能不再代表病毒之臨床分離株，但病毒顆粒為明顯的功能性病毒粒子(virion)，因為該等病毒顆粒在培養物及攜帶人類肝異體移植物之疫苗接種動物中為傳染性的。明顯地，JFH-1複製之效率顯著取決於該純系之NS5B基因。很難用來自其他基因型之NS5B基因進行替代。Woerz等人，2009年，J Viral Hepat,，16(1)：1-9。 當前，不存在有效治癒HCV感染之治療方法。緩解性治療包括減少循環之病毒。可經由血液過濾，例如藉由雙層過濾血漿去除法、凝集素親和血漿去除法或兩種方法之組合，達成此舉，但該治療需要重複性應用且最好與照護標準之(standard-of-care)醫藥治療結合使用。 經核准之醫藥治療包括注射干擾素，通常為聚乙二醇型，其中包括聚乙二醇干擾素α-2a()或聚乙二醇干擾素α-2b()。2001年，聚乙二醇化干擾素之臨床使用獲FDA核准。針對病毒具有廣效活性之鳥苷類似物利巴韋林(Ribavirin)(例如，、)用以治療HCV感染，但當用作單一療法時其似乎不能有效對抗HCV。當前照護標準之療法包括與利巴韋林組合投與聚乙二醇干擾素。由於副作用(例如，類流感症狀、白血球減少症、血小板減少症、抑鬱症及貧血)及僅具有中度功效之緣故，該方案受到限制；在某種程度上成功取決於患者中佔主導之基因型。參見Ghany等人，Hepatology，2011年，54(4)：1433-44。 現有大量用於治療HCV感染之替代性醫藥方法處在研究及開發當中。例如，重組及改良干擾素分子亦為開發計畫之主題，包括(例如)重組α干擾素(BLX-883；；Biolex/Octoplus)及albinterferon α-2b(；Human Genome Sciences)。 HCV蛋白NS3-4A(絲胺酸蛋白酶)為對病毒複製而言至關重要之酶，其始終為深入醫藥研究之主題。若干公司正尋求開發該酶之抑制劑。一些早期分子為特拉普韋(Telaprevir)(，VX-950；Vertex)及波普瑞韋(Boceprevir)(，SCH503034；Merck & Co.)，其中之每一者均獲核准使用。該等各種分子可用作單一治療劑，但一些分子亦與干擾素/利巴韋林治療及/或經由其他機制有效對抗HCV之化合物組合進行研究。然而，人們認為很容易出現對個別蛋白酶抑制劑之病毒抵抗力。Morrison及Haas，In Vivo，2009年5月，42-47。 HCV之NS5B聚合酶亦正在接受研究。該蛋白質為RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase;RdRp)，其對合成病毒RNA至關重要，因而，對完成病毒生命週期至關重要。NS5B蛋白之概述可在上述Tan之第10章中獲得。 當前，許多工作組正致力於開發NS5B聚合酶之抑制劑。Wang等人，(J Biol Chem 2003年，278(11)，9489-95)報導說某些非核苷分子結合至聚合酶上之別位(allosteric site)，從而干擾為活性所需之構形變化。Biswal等人，(J Biol Chem，2005年，280(18)，18202-10)報導了指示NS5B聚合酶顯示兩種構形之晶體結構，其中總體結構類似於其他聚合酶之經典的手指域、手掌域及拇指域。該論文亦顯示結合至聚合酶之兩種抑制劑之共晶結構，且提供關於聚合酶抑制機制之假說。Li等人，(J Med Chem，2007年，50(17)：3969-72)報導了一些二氫吡喃酮(dihydropyrone)化合物，據說該等化合物為可口服之別位抑制劑。亦參見Li等人，J Med Chem，2009年，52：1255-58。 可將NS5B抑制劑廣泛地分成三組：核苷類似物(NI)、非核苷類似物(NNI)及焦磷酸酯化合物(PPi)。參見Powdrill等人，Viruses，2010年，2：2169-95及Appleby等人，「Viral RNA Polymerase Inhibitors」，Viral Genome Replication中之第23章，Cameron等人主編，Springer Science+Business Media 2009。 核苷類似化合物(NI)在酶活性位點結合且與天然核苷三磷酸競爭，其干擾病毒RNA之合成。若干該等化合物已進入臨床試驗。核苷抑制劑包括(例如)IDX184(Idenix)、RG7128(RO5024048；Pharmasset/Roche)。 相反，非核苷抑制劑看起來在NS5B上之別位結合，其中約4個別位為已知的。同上。NNI化合物包括(例如)非利布韋(filibuvir)(Pfizer)、替戈布韋(tegobuvir)(GS 9190；Gilead)、VX-222(Vertex)、A-837093(Abbott)、ABT-072(Abbott)、ABT-333(Abbott)及PF-868554(Pfizer)。 在NS5B之非核苷抑制劑之中，亦存在一系列噻吩-2-羧酸及其衍生物。例如，參見Chan等人，Bioorg Med Chem Lett，2004年，14，793-96；國際性專利公開案WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 2004/052879 A2、WO 2004/052885 A1、WO 2006/072347 A2、WO 2006/119646 A1、WO 2008/017688 A1、WO 2008/043791 A2、WO 2008/058393 A1、WO 2008/059042 A1、WO 2008/125599 A1及WO 2009/000818 A1。亦參見美國專利第6,881,741 B2號、第7,402,608 B2號及第7,569,600 B2號。亦參見Yang等人，Bioorg Med Chem Lett，2010年，20，4614-19，其涉及此等化合物之一些生物電子等排體(bioisostere)。其他類似化合物描述於(例如)美國專利第6,887,877 B2號及第6,936,629 B2號。 焦磷酸酯化合物(PPi)模擬在核苷酸基轉移反應期間所釋放之天然焦磷酸酯。 各種NI化合物及NNI化合物已在臨床試驗中顯示了安全性或功效，但尚無一者獲核准用於治療人類。相反，PPi化合物通常處於研究階段。 仍存在對更有效的醫藥治療之極大需要，其中包括作為單個藥劑或與其他活性劑組合用於治療人類C型肝炎感染之藥劑。 本發明提供由通式I表示之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中，X、Y、R1A、R1B、R2、R3及R4在本文中按類及亞類定義，還提供包含此等化合物之組合物(例如，醫藥組合物)，該等化合物可用作C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑，因此可用作(例如)用於治療HCV感染之藥劑。 在某些其他實施例中，本發明提供包含本發明之化合物之醫藥組合物，其中化合物以有效抑制HCV聚合酶活性之量存在。在某些其他實施例中，本發明提供包含發明化合物及視需要進一步包含額外治療劑之醫藥組合物。在其他實施例中，額外治療劑為用於治療HCV感染之藥劑。 在又一樣態中，本發明提供用於抑制受驗者或生物樣品中之HCV聚合酶活性之方法，該等方法包含向受驗者投與有效抑制量之本發明之化合物，或使生物樣品與有效抑制量之本發明之化合物接觸。在又一態樣中，本發明提供用於治療在構成上與HCV感染或複製有關或者涉及HCV聚合酶活性之任何病症之方法，該等方法包含向需要投與之受驗者投與治療有效量之本發明之化合物。 本發明提供由通式I表示之化合物： 以及其鹽及溶劑合物，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；以及R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C2-6炔基RQ、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基-C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X為-N-且Y為-CH-。在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X為-N-、Y為-CH-且R1B為氫。因此，本發明提供由通式II表示之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中所連接官能基中之任一者在本文中可針對式I之化合物另加闡述。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X為-CH-且Y為-N-。在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X為-CH-、Y為-N-且R1A為氫。因此，本發明提供由通式III表示之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中所連接官能基中之任一者在本文中可針對式I之化合物另加闡述。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為乙炔基。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為乙炔基，且RB選自-C1-6烷基及-C0-3烷基-C3-6環烷基。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基。在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基而RB出現於相對於噻吩部分之對位處。在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基而RB為-C2-6炔基-RQ、或-C2-4烯基-RQ。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為乙炔基而R8為氫、-C1-6烷基、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基而RB選自-NHC1-3烷基-RQ、-NHC(O)-RQ、-C(O)NH-RQ、-C0-4烷基-RQ、或-C2-4烯基-RQ。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中R2為-C5-6環烷基-C1-3烷基。在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中R2為-環己基甲基。因此，通式I涵蓋通式IV之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中所連接官能基中之任一者在本文中可針對式I之化合物另加闡述。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基，其視需要經1或2個鹵素(指定為「Z」；即，Z=0、1或2)取代。因此，通式I涵蓋通式V之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中所連接官能基中之任一者在本文中可針對式I之化合物另加闡述。 通式V包括(例如)通式Va及Vb之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中所連接官能基中之任一者在本文中可針對式I之化合物另加闡述。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中：R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基酯或-C1-3烷基-C6-10芳基；以及RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中R1A為-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基或-C2-4烷基-NRMRN。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RB為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基或-甲基-(C1-4烷氧基)1-2。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中R1A為-C1-4烷基。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中R1A或R1B為-C1-4烷基-RO，其中RO為(視需要經取代之)吡啶。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為苯基且其中RB為-NH-RQ或-NHC(O)-RQ及出現於相對於噻吩部分之對位處。 在RQ存在於式i化合物中之一些實施例中，RQ可含有五員至九員芳基或雜芳基部分，該芳基或雜芳基部分選自：呋喃基、異噁唑基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或四氫呋喃基，在所有情況下均視需要經-C1-4烷基取代。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RA為乙炔基，且其中R8為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、或-甲基-(C1-4烷氧基)1-2。 在一些實施例中，本發明提供式I之化合物，其中RB不為氫，但可能為本文中針對彼部分所述之其他基團中之任一者。例如，本發明提供式V之化合物，諸如式Va或式Vb之化合物，其中RB不為氫，但可能為本文中針對彼部分所述之其他基團中之任一者。因此在一些實施例中，例如，在式V之化合物中，RB為-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C2-6炔基RQ、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中：RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基。 在一些實施例中，例如，在式V之化合物中，當RB為氫，且Z=0、1或2，則R1A及R1B中之一者為氫而另一者為-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基；其中，RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，其視需要經羥基取代。 在一些實施例中，例如，在式V之化合物中，當RB為氫，且Z=0、1或2，則R1A及R1B中之一者為氫而另一者為氫、-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基、-C2-4烷基-NRMRN、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C4-7芳基、-S(O)2C6-10芳基-C1-3烷基、-C1-4烷基酯、-C1-4烷基-S(O)2RL、或-C1-3烷基-C6-10芳基；其中，RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、或-NRMRN；以及RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環。 在一些特定組之實施例中，通式V之化合物包括R8為氫、Z為O、R4為氫或-C1-4烷基、X為N、Y為-CH-、且R18為氫之化合物。在此類情況下，R2並非-C5-6環烷基-C1-3烷基，或在一些情況下並非-C6環烷基-C1烷基。在一些實施例中，本文提供使用式V之化合物抑制C型肝炎病毒聚合酶之方法，其中，RB為氫、Z為O、R4為氫或-C1-4烷基、X為N、Y為C、R1B為氫，且R2為-C5-6環烷基-C1-3烷基，或在一些情況下為-C6環烷基-C1烷基。 在一些實施例中，通式V之化合物特定排除具有以下結構之化合物： 。在一些實施例中，本文提供使用在該同一段落中直接註解於上文之式V之特定化合物抑制C型肝炎病毒聚合酶之方法，而在其他實施例中，提供使用並非在該同一段落中直接註解於上文之一種特定化合物之式V化合物抑制C型肝炎病毒聚合酶之方法。 在一個態樣中，本發明提供式I之化合物，其中R4為氫。因此，通式I涵蓋通式Ia之化合物： 包括其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，其視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；以及R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C2-6炔基RQ、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處。 在一些實施例中，本文揭示通式I之化合物，其中RA為苯基、RB為-C0-4烷基-RQ、或-N(H)C(O)-RQ，且RQ為五員單環雜芳基或九員雙環雜芳基。進一步提供使用式I之該等特定化合物中之一或多者抑制C型肝炎病毒聚合酶之方法。 在另一個態樣中，本發明提供通式Ia之化合物： 包括其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基、-C2-4烷基-NRMRN、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C4-7芳基、-S(O)2C6-10芳基-C1-3烷基、-C1-4烷基酯、-C1-4烷基-S(O)2RL、或-C1-3烷基-C6-10芳基；其中，RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；以及RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、或-C5-6環烯基-C1-3芳基；以及R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為苯基或乙炔基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-NHRQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C2-6炔基RQ、-C4-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C1-3烷基-NRSRT、-C6-10芳基、或-C5-10雜芳基；其中，RQ為氫、-C(O)-五員至九員雜芳基、或-C(O)C1-3烷基；以及RS及RT各自獨立地為氫或-C1-3烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處。 通式I、尤其通式Ia之代表性化合物包括(例如)：3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-碘-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(4-胺基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；3-[1-環丙基甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-丁基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(3-羥基-丙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-異丙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基乙炔基-噻吩-2-甲酸；5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(4-第三丁氧羰基胺基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；5-環己基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-環丙基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-(4-乙醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(4-苯甲醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-甲基-3-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-丁-1-炔基}-噻吩-2-甲酸；5-(3-二甲胺基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3-胺基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3-乙醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-(3-胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3-甲基-己-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；5-環戊基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-戊-1-炔基-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二乙氧基-丙-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；5-(4-羧基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯；4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸乙酯；3-[1-甲磺醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-苯甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻吩-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-5-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噁唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(四氫-呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-{3-氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-{2-氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-基甲基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(吡啶-2-基胺甲醯基)-苯基]-噻吩-2-甲酸；3-[5-(2-環戊基-乙基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-三氟甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[甲基-(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-苯甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯；4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-苯乙醯基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(3-苯基-丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-丁醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-苯乙基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-苯甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(4-苯基-丁基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(4-苯基-丙基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-羧基甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(2-羧基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-胺甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-乙基胺甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(4-氯-苯甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-3-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-[3-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙基]-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(吡啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-萘-2-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-萘-1-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(吡嗪-2-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(3-羥基-丙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(4-羥基-丁基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{4-(4-甲基-環己基)-1-[2-(四氫-呋喃-3-基)-乙基]-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基}-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(3-羥基-環戊烷羰基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-磺醯基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-噻唑-4-基乙炔基-苯基)-噻吩-2-甲酸,鹽酸鹽；3-[1-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-[4-(7-胺基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸，鹽酸鹽；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-環丙基乙炔基-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-[4-(3a,7a-二氫-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；5-[4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-喹啉-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-噻吩-2-基-吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基甲基]-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-喹啉-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(5,7-二乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(5,7-二異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-(3-胺基-吡嗪-2-羰基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1-嘧啶-5-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(2-噻唑-4-基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-甲酸；3-[5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；5-{2,5-二氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-[4-(5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(7-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-噻吩-2-甲酸；5-(4-咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；5-{3,5-二氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸；5-碘-3-[4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-環丙基乙炔基-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-環戊基乙炔基-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3-甲基-己-1-炔基)-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-氟-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-環丙基乙炔基-3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙醯基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；5-(1-甲基-環丙基乙炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(1-苯基-環丙基乙炔基)-噻吩-2-甲酸；5-(1-苯甲基-環丙基乙炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物。 本發明進一步提供可用作前藥之化合物。例如，式Ia化合物之中心噻吩部分上之羧基可使用習知技術修飾成各種前部分中之任一者。例如，式Ia化合物中之羧基部分可替代為或修飾成相應的醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯或、酯，只要生物變換過程可產生合適的羧基形式之母體化合物。理想地，前藥形式將在生物變換後即產生高回收率之母體化合物，且將為無毒的或無顯著之安全隱患。 因此，在一個態樣中，本文提供式I之化合物，其中連接至化合物之中心噻吩之羧基經酯化，例如，基團-C(O)OH由基團-C(O)O-RP替代，其中，RP為-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基、或-C1-4烷基-NRURV，其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 在本發明之一個態樣中，提供式I之化合物： 及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R18中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；以及R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，R8為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C2-6炔基RQ、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基-C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 式I內之代表性酯化合物包括(例如)：3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙醯氧基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸2-二甲胺基-乙酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸1-乙氧基羰氧基-乙酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸丁醯氧基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸異丙氧基羰氧基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙氧基羰氧基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸甲酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸苯酯；3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸環己氧基羰氧基甲酯，以及3-(5-(4-甲基環己基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-苯基噻吩-2-甲酸甲酯，以及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物。 在一些實施例中，式I化合物之前藥形式可具有降低之HCV聚合酶抑制效力。或者，此等前藥形式針對HCV聚合酶之IC50可為相應的無修飾羧基形式之化合物IC50之至少50倍、至少100倍、至少150倍、至少200倍或至少500倍。 可使用為熟練的有機化學工作者所知之化學技術及設備，藉由任何適當的合成路線製備本發明之化合物。在以下實例中提供了示例性化合物之合成細節。提供了此等合成方法之概要來幫助理解本發明。 大體流程1圖示式I內化合物之製備。市售3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯1可由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)轉化為3-碘噻吩-2-甲酸甲酯2[參見Hodgson H.H.，Chem. Rev. 1947年，40(2):251-77]，諸如用亞硝酸第三丁酯及二碘甲烷連續處理。化合物2與吡啶硼酸3之鈴木(Suzuki)反應[參見Suzuki,A. J. Orgαnometallic Chem. 1999年，576:147-68]得到化合物4。化合物4與有機金屬化合物5(諸如，烷基鋅或烯基硼酸)之鈀催化偶合產生化合物6。藉由在惰性溶劑(諸如，乙腈)中用諸如烷基碘或烷基溴之烷基鹵化物進行攪拌，來達成化合物6中吡啶之烷基化反應。在甲醇中由硼氫化鈉實現化合物7之還原以得到四氫吡啶8。在低溫(-78℃至-40℃)下在THF中用強鹼(諸如，LDA)使化合物8脫質子化，隨後添加碘以得到化合物9。化合物9與硼酸之鈴木偶合得到化合物10，該化合物10經皂化以得到最終化合物10a。或者，化合物9與炔烴之邵納蓋西拉(Sonogashira)偶合[參見Chinchilla R.及Njera C.，Chem. Rev. 2007年，107(3):874-922]產生化合物11，該化合物11經進一步皂化以產生最終化合物11a。合適吡啶硼酸之適當取代可用於製備式I之化合物，其中最終四氫吡啶之氮出現於替代性位置上，即，X=-CH-且Y=-N-。 大體流程1--式II化合物之合成 大體流程2圖示流程1中之化合物6之替代性製備，此時R2為環烷基。在低溫下(諸如，0℃至-70℃)用諸如LDA之強鹼處理環酮12，隨後用N,N-雙(三氟甲磺醯基)-苯胺淬滅，產生化合物13。化合物13與二硼酸酯之鈀催化反應產生所要的環烯基硼酸5a。化合物5a與化合物4之鈴木偶合得到化合物6a。可以在50 psi下用氫氣使環烯烴飽和，以得到環烷烴6b。 大體流程2--環烯基及環烷基之製備 或者，可根據大體流程3製備式10及式11化合物中之R1(大體流程1)。用氯甲酸1-氯乙酯處理化合物14(例如，R1=苯甲基之式I化合物)[參見Gubert等人，Synthesis，1991年，22(44):318]，得到環二級胺15。可用還原胺化反應、與醯基氯之反應、與磺醯氯之反應、與氯甲酸酯之反應或與胺甲醯氯之反應使二級胺15得到進一步衍生，隨後使相應酯水解，以分別得到最終化合物16a、或16b、或16c、或16d、或16e。 在大體流程3中，RD為氫、-C0-2烷基、-C0-2烷基-C3-6環烷基、-C1-3羥烷基、或-C0-3烷基-C6-10芳基；且RE為氫或-C1-4烷基；或者RD及RE與其所連接之氮一起可形成四員至六員環。 大體流程3--四氫吡啶之衍生 在大體流程4中，所製備之化合物3(來自大體流程1)可以與R2BX在鈴木反應條件下反應，其中R2B為環烯基且X為三氟甲磺酸根(OTf)或碘離子(I)。所得吡啶溴化物17經由與硼酸酯化合物之鈴木反應或以丁基鋰及三烷基硼酸酯之連續處理，可以轉換為硼酸衍生物18。硼酸衍生物18與來自流程1之碘化物2之間的鈴木反應生成化合物19。視需要，具有環烯基R2B之化合物19可在適度的壓力下經由氫化反應轉換為具有環烷基R2B之化合物20。可以在吡啶之甲基化反應之後用諸如硼氫化鈉之試劑進行還原反應，以得到四氫吡啶22。在由鹼(諸如，LDA)使化合物22脫質子化後用碘淬滅陰離子，以得到化合物23。可以用已知方法(Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.，2007年，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Hoboken，New Jersey：Wiley-Interscience)達成化合物23之「N」脫甲基作用，以得到化合物24。可以用許多方法(諸如，酮及醛之還原胺化作用、與酸氯化物及氯甲酸酯之醯基化反應、與磺醯氯之磺醯化反應、與烷基鹵化物之烷基化反應等)達成在化合物24上安裝R1B以產生化合物25。可以經由鈀催化反應(諸如，鈴木反應、岸根(Negishi)反應、邵納蓋西拉(Sonogashira)反應、赫克(Heck)反應、施蒂勒(Stille)反應、或布赫瓦爾德-哈特維希胺化作用(Buchwald-Hartwitz amination))，將化合物25轉換為化合物26。化合物26之皂化提供酸27。 大體流程4--式III化合物之大體製備 將理解，式I之化合物可含有一或多個不對稱碳原子且可以消旋、非對映異構及光學活性形式存在。該等消旋化合物、對映異構體及非對映異構體皆涵蓋於本發明之範疇內。用於分離諸如對映異構體及非對映異構體之異構體之方法為本領域已知的，包括物理方法及化學方法。將進一步瞭解，本發明之某些化合物可以不同的互變異構形式存在。所有互變異構體均涵蓋於本發明之範疇內。 本發明之某些化合物可作為滯轉異構體出現，該等化合物為顯示環繞單鍵之受阻旋轉之立體異構體，其中對此種旋轉之立體相互轉變阻障高到足以允許分離個別構像。滯轉異構體可經熱平衡，且相互轉變阻障可經動力量測。 本發明亦包括同位素標記之式1化合物。同位素標記化合物與本發明之化合物相同，除了一或多個原子用相同元素之另一個同位素替代。例如，選定原子可自天然豐富的同位素變為稀有的同位素。可併入本發明化合物之示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、硫、氯之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素標記化合物(例如，3H及14C)適用於化合物或受質之組織分佈研究。某些較重同位素(例如，2H)可提供由可能之較大代謝穩定性引起之治療優點。 本發明亦包括式1之化合物、尤其為式1a之化合物之鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。可使用習知方法提供與式1化合物之整體穩定性及效用一致之任何鹽。合適的鹽包括(但不限於)可出現於本文所提供之化合物中之酸性基團或鹼性基團之鹽。在某些酸性條件下，化合物可與各種無機酸及有機酸形成各種各樣的鹽。可用於製備此等鹼性化合物之醫藥學上可接受之鹽之酸為形成包含醫藥學上可接受之陰離子之鹽之酸，該等鹽包括(但不限於)：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、羥醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、羥萘酸鹽、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(Iactobionate)、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate/methylenesulfonate)、甲硫酸鹽、黏酸鹽(muscate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、柳酸鹽(salicylate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、三乙基碘(triethiodide)及雙羥萘酸鹽(pamoate)。在某些鹼性條件下，化合物可與各種醫藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。此等鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且具體而言，鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀及鐵鹽，以及四烷基銨鹽。關於醫藥學上可接受之鹽之一般資訊可發現於StahI PH及Wermuth CG主編，Handbook of Phαrmaceutical Salts: Properties,Selection and Use，2002年，Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zrich中。 本發明亦關於式I化合物之水合物及其他溶劑合物。因此，式I化合物之水合物及其他溶劑合物及式I化合物之鹽之水合物及其他溶劑合物包括於本發明之範疇內。 式(I)化合物之酯(包括醫藥學上可接受之酯)包括於本發明之範疇內。酯包括穩定的(例如)甲酸酯-COOR，其中R選自視需要經取代之直鏈或支鏈烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基；或者(例如)-CH2OC(O)R′或-CH2OCO2R′，其中R′為烷基(例如，R′為第三丁基)。除非另作說明，否則存在於此等酯中之任何烷基部分適當地含有1至6個碳原子、較佳地1至4個碳原子。 若本說明書中在圖示結構與給予彼結構之名稱之間應存在差異，則優先考慮圖示結構。另外，若不用按習知公認記法(例如，實線或虛線)表示結構之立體化學或結構之一部分，則結構或結構之一部分應理解為涵蓋此結構之所有立體異構體。 式I化合物及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)可以晶態形式存在，其可作為不同的多晶型物(polymorph)或假多晶型物(pseudopolymorph)出現。如本文所用，晶態「多晶型現象(polymorphism)」意謂著晶態化合物以不同的晶體結構存在之能力。多晶型現象通常可隨著對溫度、壓力或二者之變化之反應而出現。多晶型現象亦可由結晶過程之變化引起。多晶型物可由本領域已知之各種物理特徵(諸如，X射線繞射圖樣、溶解性及熔點)區別。多晶型現象可源自晶體填充之差異(填充多晶型現象)或相同分子之不同構像間之填充差異(構形多晶型現象)。如本文所用，晶態「假多晶型現象」意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同的晶體結構存在之能力。本發明之假多晶型物可由於晶體填充之差異(填充假多晶型現象)或由於相同分子之不同構像間之填充差異(構形假多晶型現象)而存在。本發明包含式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽之所有多晶型物及假多晶型物。 式I化合物及其鹽或溶劑合物亦可作為非晶固體存在。如本文所用，非晶固體為其中固形中之原子位置非長程有序之固形。該定義亦適用於晶體大小為2奈米或以下時之情形。添加劑(包括溶劑)可用以形成本發明之非晶形式。本發明包含式I化合物以及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物之所有非晶形式。 在一個態樣中，本發明提供包含式I之化合物或者其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或溶劑合物之組合物。此等組合物可進一步包含另外至少一種組分，諸如醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。 在另一個態樣中，本發明提供用於治療宿主中之C型肝炎病毒感染之方法，該方法包括向宿主投與治療量之至少一種式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣地，本發明提供式I之化合物或此種化合物之醫藥學上可接受之鹽，以供用於治療宿主中之HCV感染。在一些實施例中，方法進一步包括向宿主投與至少一種其他治療活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、他立韋林(taribavirin)、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些實施例中，化合物可用於預防宿主中之HCV感染。在一些實施例中，化合物可用以限制宿主中之感染。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一個態樣中，本發明提供用於抑制或降低宿主中C型肝炎病毒聚合酶之活性之方法，該方法包括向宿主投與治療量之至少一種式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣地，本發明提供式I之化合物或此種化合物之醫藥學上可接受之鹽，以供用於抑制或降低宿主中HCV聚合酶之活性。在一些實施例中，方法進一步包括向宿主投與至少一種其他治療活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、他立韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一態樣中，本發明提供用於抑制或降低宿主中C型肝炎病毒聚合酶複製之方法，該方法包括向宿主投與治療量之至少一種式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣地，本發明提供式I之化合物或此種化合物之醫藥學上可接受之鹽，以供用於抑制或降低宿主中之HCV聚合酶複製。在一些實施例中，方法進一步包括向宿主投與至少一種其他治療活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、他立韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一個態樣中，本發明提供式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療宿主中之C型肝炎病毒感染之藥劑中之用途。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一個態樣中，本發明提供式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制或降低宿主中C型肝炎病毒聚合酶之活性之藥劑中的用途。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一個態樣中，本發明提供式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制或降低宿主中C型肝炎病毒聚合酶複製之藥劑中的用途。在一些實施例中，宿主為人受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一態樣中，本發明提供包含至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種其他活性劑之組合，該其他活性劑尤其為干擾素、利巴韋林、他立韋林及/或額外抗HCV劑。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在本發明之另一態樣中，提供選自式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之化合物，以供用於人類或家畜醫藥治療，尤其用於治療或防止病毒感染，尤其黃病毒感染，例如，HCV感染。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在另一個態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療及/或預防病毒感染(尤其為HCV感染)之藥劑中的用途。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在又一樣態中，本發明提供用於抑制生物樣品中之HCV聚合酶活性之方法，該等方法包含將生物樣品與有效抑制量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，生物樣品為血液、組織或其他流體樣品。在一些實施例中，生物樣品為受HCV感染之宿主細胞(例如，肝細胞或肝細胞癌細胞)之培養物。此等方法可適用於研究或適用於臨床，例如，適用於識別受本發明之化合物抑制之HCV基因型或識別可有利地使用本發明之化合物或組合物進行治療之受驗者。在一些實施例中，化合物為式Ia之化合物。 在不欲受理論約束之情況下，據信，顯示抑制HCV複製或感染性之式I化合物經由與控制HCV NS5B蛋白構形之別位交互作用或結合，進而抑制宿主細胞中之病毒RNA合成，得到其活性。據信，顯示抑制HCV複製或感染性之式I化合物與NNI II別位相互作用或結合。如下文實例中所說明的，式I化合物在活體外生化分析中顯示了對NS5B RdRp活性之有效抑制，以及如在HCV複製子細胞分析中所量測的對HCV複製之抑制。 定義 應理解，本文所述之本發明之化合物可經各種取代基或官能部分取代。通常，不論是否由術語「視需要」修飾，術語「經取代的」及含於本發明式中之取代基均代表給定結構中之氫自由基以規定取代基之自由基替代。當任何給定結構中之大於一個位置可經大於一個選自規定基團之取代基取代時，除非另有陳述，否則取代基應被理解為獨立的，即，它們在每一個位置可為相同的或不同的。如本文所用，設想術語「經取代的」包括有機化合物之所有容許取代基。在廣泛態樣中，容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族碳及雜原子取代基。就本發明而言，諸如氮之雜原子可具有滿足雜原子化合價之本文所述有機化合物之氫取代基及/或任何容許取代基。此外，不欲藉由有機化合物之容許取代基以任何方式限制本發明。由本發明所設想之取代基及變數之組合較佳地為導致形成如本文所述可用於(例如)治療及預防與HCV感染有關之病症之穩定化合物者。 如本文所用，術語「脂肪族」包括視需要經一或多個官能基取代之飽和及不飽和之直鏈(即，非支鏈)或支鏈脂肪烴。如將由本領域技術人員所瞭解的，「脂肪族」在本文中意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用，術語「烷基」包括直鏈及支鏈烷基。類似的成規適用於其他通用術語諸如「烯基」、「炔基」等。此外，如本文所用，術語「烷基」、「烯基」、「炔基」等涵蓋取代的及未取代的基團。 在某些實施例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1個至20個脂肪族碳原子(C1-20)。在某些其他實施例中，用於本發明中之烷基、烯基、及炔基含有約1個至10個脂肪族碳原子(C1-10)。在其他實施例中，用於本發明中之烷基、烯基、及炔基含有約1個至8個脂肪族碳原子(C1-8)。在其他實施例中，用於本發明中之烷基、烯基、及炔基含有約1個至6個脂肪族碳原子(C1-6)。在其他實施例中，用於本發明中之烷基、烯基、及炔基含有約1個至4個脂肪族碳原子(C1-4)。例如，脂肪基包括可攜帶一或多個取代基之甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基等。例如，烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。例如，炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。 如本文所用，術語「烷氧基」代表具有式-OR之基團，其中R為烷基或鹵代烷基。 如本文所用，術語「烷基」代表飽和直鏈或支鏈烴。在一些實施例中，烷基具有1至10(C1-10)、1至6(C1-6)或1至3(C1-3)個碳原子。代表性飽和直鏈烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基；而飽和支鏈烷基取代基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基等。 如本文所用，術語「胺」及「胺基」代表具有式-NR′R〞之基團，其中R′及R〞皆為氫。如本文所用，術語「烷基胺」代表具有式-NR′R〞之基團，其中R′為氫或烷基，而R〞為烷基。因此，術語烷基胺包括單烷基胺及二烷基胺。 如本文所用，術語「IC50」代表特定測試化合物在量測此種反應之活體外分析(諸如，生化或酶分析)中達成最大反應之50%抑制之量、濃度或劑量。 如本文所用，術語「芳烷基」代表式-RaRb之基團，其中Ra為如上文定義之烷基，該Ra由如上文定義之芳基(例如，苯甲基)之Rb取代。 如本文所用，術語「芳基」代表碳環系統之基團，包括單環、雙環、三環、四環之3員至14員碳環(C3-14)環系統，其中，該等環中之至少一者為芳香部分。芳基部分可為全芳香物，其實例為苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基、吲哚基、吲唑基、三唑并嘧啶基及芘基。芳基亦可含有與非芳香環組合之芳香環，其實例為苊、茚及芴。在本發明之某些實施例中，「芳基」代表具有滿足芳香性之赫克爾(Huckel)規則之一或兩個環之單環或雙環碳環系統，包括但不限於苯基、萘基、四氫化萘基、二氫茚基、茚基、菲基、蒽基等。 如本文所用，術語「環烷基」尤其代表具有三個至七個(較佳地，為三個至十個)碳原子之單環或雙環烷基。合適的環烷基部分包括可視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。 如本文所用，術語「鹵素」代表F、Cl、Br或I。 如本文所用，術語「鹵代烷基」代表烷基諸如C1-6烷基其中氫原子中之一或多者由鹵素替代。此類基團包括氯甲基、氟甲基、三氟甲基等。 如本文所用，術語「HCV聚合酶」代表HCV之NS5B聚合酶。 如本文所用，術語「雜芳基」代表穩定的3員至15員芳香環部分，該芳香環部分由碳原子及一個至五個獨立地選自N、O及S之雜原子組成且可視需要經取代。在一些實施例中，雜芳基部分可為單環、雙環、三環或四環；且環結構中之氮原子或硫原子可視需要經氧化；且一或多個氮原子可視需要經四級化。雜芳基部分環可在導致產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接至主結構。示例性雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。 如本文所用，術語「雜環基」代表穩定的3員至15員芳香族或非芳香族環部分，該芳香族或非芳香族環部分由碳原子及一個至五個獨立地選自N、O及S之雜原子組成且可視需要經取代。在一些實施例中，雜環基可為可包括融合環或橋接環之單環、雙環、三環或四環基團；且雜環基中之氮原子或硫原子可視需要經氧化；且氮原子可視需要經四級化；且雜環基可為芳香族，或為部分飽和或全飽和。雜環基可在導致產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接至主結構。示例性雜環基團包括本文所述之雜芳基，及非芳香族雜環基，即，雜環烷基，諸如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基等。 如本文所用，就可包括於用於向患者投與之醫藥調配物中之成分(諸如，活性成分、活性成分之鹽或賦形劑)而言，術語「醫藥學上可接受的」代表在與存在於醫藥調配物中之任何其他成分相容之意義上為可接受且對患者無害之彼成分。 如本文所用，術語「預防」意謂：當向在進行投與時尚未診斷為可能患有疾病、但通常預計會患疾病或患疾病之風險很高之患者投與本發明之化合物時，本發明之化合物適用。通常，術語「預防」代表在症狀發作之前投與本發明之化合物，尤其向具接觸HCV感染之風險之患者投與本發明之化合物。本發明之化合物將減緩疾病症狀之形成、延遲疾病之發作或完全防止個體患疾病。 如本文所用，術語「前藥」代表本身具有極少或沒有藥理活性或具有較佳用於投與之性質、但能夠歷經向所關注的治療活性代謝物之生物變換的化合物。例如，式I化合物之前藥形式自身可具有極少或沒有針對HCV聚合酶之抑制活性，但在患者身體中將歷經向化合物活性形式之生物變換。如另一個實例，式I化合物之前藥形式可具有賦予化合物不同藥物動力學或藥效學概況之一或多種物理化學性質，例如溶解性。生物變換可包括水解、氧化、光解，或藉助於生理過程或代謝過程，例如藉由酶修飾。前藥可被認為是包括共價連接至前部分之治療化合物，且生物變換過程移除或修飾前部分以產生治療化合物。例如，化合物上可經前部分替代或修飾為含有前部分之常用官能基包括：胺基、羰基、羧基、羥基、膦醯基(phosphonyl)及亞硫醯基(thiolyl)。例如，參見Rautio等人，Nat Rev Drug Discov，2008年，7:255-270。若母體藥物含有該等部分中之一者，則可使用生物可逆化學性質將化合物修飾為含有前部分。或者，如可能需要的，可將前藥製備為具有在早期合成階段時所併入之前部分。 如本文所用，「溶劑合物」代表由溶質(在本發明中為式I化合物或其鹽)及溶劑形成之可變化學計量之錯合物。針對本發明之目的之此等溶劑可不干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括(但不限於)水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳地，所用溶劑為醫藥學上可接受的溶劑。然而，具有非醫藥學上可接受的溶劑之溶劑合物在本發明之範疇內，例如，以供在製備式I之其他化合物及其醫藥學上可接受之鹽時用作中間體。最佳地，所用溶劑為水且所得溶劑合物亦可稱為水合物。如本文所用且除非另有陳述，否則術語「水合物」意謂進一步包括化學計量或非化學計量之量的水之本文中所提供之化合物或其鹽，該水藉由非共價分子間力結合。 如本文所用，術語「穩定的」代表具有足以允許其製造之穩定性，並且將化合物之完整性維持足夠被偵測之一段時間且較佳地將化合物之完整性維持足夠可用於達成本文所述之目的之一段時間的化合物。例如，本發明之化合物應足夠穩定以允許其純化、或分離、或識別；或者應足夠穩定以允許調配成為醫藥學上可接受的劑型。 如本文所用，術語「受驗者」為動物，通常為哺乳動物、最通常為人，諸如患者。如本文所用，術語「宿主」為細胞(諸如，肝細胞)、或者疑似受HCV感染或經由習知基因技術或血清技術所測定之已確定受HCV感染之人類患者或其他受驗者。 如本文所用，術語「經取代的」代表包含至少一個非氫取代基代替氫之部分。例如，若據稱苯基視需要經取代，則苯基環中的氫中之至少一者可經不為氫之取代基替代。通常，此等取代基為小部分，諸如鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。通常，此等取代促成分子之理想性質，或者至少不會實質上減損分子之理想性質，且在任何情況下應足夠穩定以供根據本文所述之目的進行使用。 如本文所用，術語「治療量」代表由熟練醫師合理預計為對患者具有特定治療作用之化合物之量，其中儘管應考慮患者之生理特應性，但還應考慮到以下因素，諸如性別、年齡、遺傳背景、身體品質(body mass)、身體表面積、投與模式等。可在治療、防止及/或管理HCV感染或與此種感染有關之病狀或症狀、或者延遲或最小化與其有關之一或多個症狀中實現治療作用。因此，術語「治療量」可涵蓋改良整體療法、降低或避免HCV感染之症狀或病因、或者增強另一治療劑之治療功效之量。可能存在，當向不同患者投與化合物時，治療量之化合物可達成不同結果。在一些情況下，對一個患者產生治療益處之化合物之量可能對另一個患者產生極少或沒有益處，但該量仍視為治療量。在一些實施例中，活性化合物之治療量為由美國食品與藥品管理局(US Food and Drug Administration)(或其他國家或地區之相關組織)決定的可安全且有效地治療人類患者之HCV感染或者其他規定疾病或病症之量。 將理解，在本文中提及「療法」及/或「治療」包括(但不限於)防止、遲滯、預防、改善及/或治癒HCV感染或後果或者相關醫學症狀、病狀或其他續發症。因此將瞭解，本文中提及HCV感染之治療或防止包括慢性HCV感染、急性HCV感染、或HCV相關疾病及病症(諸如，肝纖維化、肝性脂肪變性、肝硬化及肝細胞癌)中之任一者之治療或防止。因此，如本文所用，術語「治療」及不同語法形式代表緩解或降低與HCV感染有關之症狀或對此種感染之病狀後果之嚴重性。在某些實施例中，本發明之化合物將延遲或減緩HCV感染之進展或對此種感染之病狀後果，進而使受驗者有可能享有較長的壽命或較好的生活品質。 如本文所用，術語「亞治療量」代表在考慮到上述因素之情況下，單獨投與化合物時預計將不會對患者顯示治療作用或顯著治療作用之化合物之量。式1化合物之亞治療量可適用於組合療法中，其中投與(例如)兩種或兩種以上活性化合物以達成治療作用。 可以本領域已知之任何方式量測療效或治療作用。可在無症狀HCV患者中通過延遲、降低或防止HCV疾病之一或多個此等症狀特性之發作或形成來觀察療效。例如，可經由肝病狀之延遲、降低、或防止觀察療效。如另一個實例，可經由降低病毒負荷(諸如，藉由對患者血液中HCV RNA之複本數目進行qPCR評估)觀察療效。例如，參見Highleyman L.及Franciscus A.，「HCV Diagnostic Tools: HCV Viral Load Tests」HCSP資料單張，第3卷，2011年5月[http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf]. 如本文所用，術語「有效量」代表當向宿主細胞或者活體外或離體系統提供化合物時，預計將對系統顯示明顯或可量測作用之化合物之量。例如，在適合於量測HCV聚合酶之活性之非細胞或細胞分析系統中，當提供有效量之式I化合物時，式I化合物可抑制或降低HCV聚合酶之此等活性。如另一個實例，在適合於量測HCV複製或感染性之細胞分析系統中，當提供有效量之式I化合物時，式I化合物可抑制或降低HCV之此等活性。 醫藥組合物及劑型 本發明提供組合物，且特定言之，本發明提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含式I化合物(例如，單個對映異構體、對映異構體之混合物、或其非對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)中之任一者與醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或上述成分中之一或多者之混合物組合。 儘管下文詳細闡述了根據本發明之組合物之大量實施例，但熟習此項技術者將瞭解：式I化合物並不限於用於特定地適合於作為藥劑投與之組合物中，而是可使用習知材料及方法製得包含式I化合物中之任一者之許多其他組合物。因此，本發明提供組合物，該等組合物包含式I化合物(例如，單個對映異構體、對映異構體之混合物、或其非對映異構體之混合物、或其鹽或溶劑合物)中之任一者與至少一種媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或上述成分中之一或多者之混合物組合。例如，吾等預計：式I化合物中之任一者可出現於具有溶劑之溶液中，該溶劑被視為不適合向人類受驗者或其他受驗者投與。另外，可將式I化合物中之任一者製備為被視為不適合向人類受驗者或其他受驗者投與的化合物之鹽。熟習此項技術者將瞭解如何經由習知技術製備且互變化合物之此等鹽形式及包含此等化合物之此等組合物。 待投與之各種式I化合物之量可在考慮諸因素之情況下由標準程序決定，該等因素諸如化合物(IC50)效能、(EC50)功效及(化合物之)生物半衰期、患者之年齡、大小及體重、及與患者有關之疾病或病症。待考慮之該等及其他因素之重要性為一般技術人員所知。 投與量亦視投與途徑及口服生物可用性之程度而定。例如，對具有低口服生物可用性之式I化合物而言，將必須投與相對較高之劑量。口服為式I化合物之便利的投與方法。 適當地，醫藥組合物呈單劑型。例如，對口服而言，可投與片劑或膠囊；對鼻部應用而言，可投與計量噴霧劑量；對經皮應用而言，可投與局部調配物或貼片；及對經黏膜遞送而言，可投與面頰貼片。 用於口服之每一劑量單元可含有按遊離鹼計算之0.01 mg/Kg至500 mg/Kg(例如，0.1 mg/Kg至50 mg/Kg)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。用於非經口、鼻部、經口吸入、經黏膜、或經皮途徑之日劑量可含有0.01 mg/Kg至100 mg/Kg之式(I)化合物。局部調配物可含有0.01%至5.0%之式I化合物。每天可投與活性成分1次至4次，例如每天一次、兩次或三次，這足以達成所要的醫藥活性。 可將醫藥組合物配製為各種劑型，包括但不限於口服、非經口、或局部投與之劑型。亦可將醫藥組合物配製為修飾釋放劑型(包括但不限於延遲、延伸、延長、持續、脈衝、控制、加速、快速、定向及程式化釋放)及胃滯留劑型。可根據為熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備該等劑型。例如，參見Remington: The Science and Practice of Phαrmacy，第21版，2005年，Lippincott Williams & Wilkins；Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第9版，2010年，Lippincott Williams & Wilkins。 在本發明之一態樣中，以用於口服之劑型提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文中所提供之化合物，包括單個對映異構體、對映異構體之混合物、或其非對映異構體之混合物、或者醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物；及醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或其混合物。 在本發明之另一態樣中，以用於非經口投與之劑型提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文中所提供之化合物，包括單個對映異構體、對映異構體之混合物、或其非對映異構體之混合物、或者醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物；及醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或其混合物。 在本發明之又一樣態中，以用於局部投與之劑型提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文中所提供之化合物，包括單個對映異構體、對映異構體之混合物、或其非對映異構體之混合物、或者醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物；及醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或其混合物。 可以單劑型或多劑型提供本文中所提供之醫藥組合物。如本文所用，單劑型代表適合於向受驗者投與且如本領域已知單獨包裝之物理上獨立的單元。每一單元劑量含有足以產生所要療效之預定量的一或多種活性成分，與所需醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑或其混合物相結合。單劑型之實例包括安瓿、注射器及單獨包裝之片劑及膠囊。可以分數或其倍數投與單劑型。多劑型為待以分離之單劑型投與之包裝於單個容器中之複數個相同單劑型。多劑型之實例包括但不限於片劑或膠囊之小瓶、瓶子、發泡包裝及紙板包裝。 可每隔一段時間投與一次或多次本文中所提供之醫藥組合物。應理解，適合於特定患者之治療劑量及持續時間可隨正在接受治療之患者之年齡、體重及病狀而變化，且可使用已知測試方案或藉由根據活體內或活體外測試或診斷資料進行歸納而憑經驗決定。進一步理解，對任何特定個體而言，應根據個體需要及投與本文中所提供之醫藥組合物或監督其投與者之專業判斷隨時間調節具體給藥方案。 口服 可以用於口服之固體、半固體或液體劑型提供本文中所提供之醫藥組合物。如本文所用，口服亦包括面頰、舌、及舌下投與。合適的口服劑型包括(但不限於)片劑、膠囊、丸劑、口含錠、口含劑、錠劑、扁囊劑、丸粒、藥用口香糖、顆粒劑、散裝粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒劑、溶液、乳狀液、懸浮液、粉片、屑狀物、酏劑及糖漿。 除了一或多種活性成分之外，用於口服之醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受的載劑或賦形劑，包括但不限於黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及調味劑。合適的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑為本領域已知的且已描述過的。例如，參見RC Rowe，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，2009年，Pharmaceutical出版社。 黏合劑或成粒劑給予片劑黏結性，以確保片劑在壓縮後保持完整。合適的黏合劑或填充劑包括(但不限於)：澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及預糊化澱粉(例如，STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、及乳糖；天然膠及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、愛爾蘭蘚之提取物、潘瓦爾(Panwar)膠、甘地膠、印度洋車前子殼(isabgol(psyllium) husk)漿劑、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone;PVP)、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、黃蓍膠粉、及瓜耳膠；纖維素，諸如乙基纖維素(ethyl cellulose;EC)、醋酸織維素、羧基甲基纖維素(carboxymethyl cellulose;CMC)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose;HEC)、羥基丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose;HPC)、羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose;HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合適的填充劑包括(但不限於)：滑石、碳酸鈣、微晶織維素、織維素粉、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。在某些實施例中，在本文中所提供之醫藥組合物中存在按重量計算約50%至約99%之黏合劑或填充劑。 合適的稀釋劑包括(但不限於)：磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、織維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉、及糖粉。當某些稀釋劑(諸如，甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、及肌醇)以足夠量存在時，其可將諸性質賦予一些壓縮片劑以允許藉由咀嚼而在口中崩解。此等壓縮片劑可用作可咀嚼片劑。 合適的崩解劑包括(但不限於)：瓊脂；膨土；纖維素，諸如甲基纖維素及CMC；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜耳膠及Veegum HV；柑橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素(croscarmellose)；交聯聚合物，諸如聚乙烯聚吡咯啶酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶織維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、及預膠化澱粉；黏土；褐藻膠(aligns)；以及其混合物。本文中所提供之醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物類型而改變，且對一般技術人員而言可以很容易地辨別出來。在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物含有按重量計算約0.5%至約15%或約1%至約5%之崩解劑。 合適的潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；硬脂醯反丁烯二酸鈉；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；乙二醇類，諸如甘油二十二酸酯(glycerol behenate)及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；硬脂醯反丁烯二酸；十二烷基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉花子油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子(lycopodium)；二氧化矽或二氧化矽凝膠，諸如 200(W.R. Grace Co.，Baltimore，MD)及(Cabot Co.，Boston，MA)；及其混合物。在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物含有按重量計算約0.1%至約5%之潤滑劑。 合適的助流劑包括(但不限於)：膠態二氧化矽、及無石棉滑石。 合適的著色劑包括(但不限於)：經核准、經認證之水溶性FD&C染料、懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料、及色澱、及其混合物中之任一者。色澱為藉由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物所形成之組合，從而產生不溶形式之染料。 合適的調味劑包括(但不限於)：從植物(諸如，果實)中提取的天然調味劑，及產生令人愉悅的味覺之化合物之合成摻合物，諸如薄荷及柳酸甲酯。 合適的甜味劑包括(但不限於)：蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油、及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。 合適的乳化劑包括(但不限於)：明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨土、及介面活性劑，諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)( 20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80( 80)、及三乙醇胺油酸酯。 合適的懸浮劑及分散劑包括(但不限於)：羧基甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum、阿拉伯膠、HPMC、及PVP。 合適的防腐劑包括(但不限於)：甘油、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸鈉及乙醇。 合適的潤濕劑包括(但不限於)：丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、單月桂酸二甘醇酯、及聚氧乙烯月桂基醚。 合適的溶劑包括(但不限於)：甘油、山梨醇、乙醇、及糖漿。 用於乳狀液中之合適的非水性液體包括(但不限於)：礦物油及棉花子油。 合適的有機酸包括(但不限於)：檸檬酸及酒石酸。 合適的二氧化碳來源包括(但不限於)：碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應理解，特定載劑或賦形劑即使在同一調配物中亦可起大於一種作用。 可將本文中所提供之醫藥組合物提供為壓縮片劑、研製片劑、可咀嚼口含劑、快速溶解片劑、多壓縮片劑、腸衣片劑、糖衣片劑、或薄膜片劑。腸衣片劑為包有抵抗胃酸作用但溶解或崩解於腸中之物質之壓縮片劑，因此保護活性成分以避免胃之酸性環境。腸溶衣包括(但不限於)：脂肪酸、脂肪、柳酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠(ammoniated shellac)、及酞酸醋酸纖維素。糖衣片劑為由糖溶衣環繞之壓縮片劑，該糖溶衣可能有益於掩蓋引起反感的味道或氣味且有益於保護片劑不受氧化。薄膜片劑為覆有水溶性材料之薄層或薄膜之壓縮片劑。薄膜包衣包括(但不限於)：羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、及酞酸醋酸纖維素。薄膜包衣與糖溶衣所賦予之一般特性相同。多壓縮片劑為由一種以上壓縮循環製得之壓縮片劑，包括層化片劑、壓制片劑、及無水塗覆片劑。 可單獨地或與醫藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑(包括例如黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合，自呈粉末、晶態、或粒狀形式之活性成分製備片劑劑型。調味劑及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼片劑及口含劑。 可將本文中所提供之醫藥組合物提供為軟膠囊或硬膠囊，該等膠囊可由(例如)明膠、甲基纖維素、支鏈澱粉(pullulan)、澱粉或褐藻酸鈣製成。亦稱為無水填充膠囊(dry-filled capsule;DFC)之硬明膠膠囊由兩個部分組成，一個部分在另一個部分上滑動，因此將活性成分完全密閉。軟彈性膠囊(soft elastic capsule;SEC)為軟的、球狀殼，諸如明膠殼，藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇為該軟彈性膠囊增塑。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。合適的防腐劑為本文中所述之彼等防腐劑，包括但不限於：對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。可使用習知方法將本文中所提供之液體、半固體及固體劑型裝入膠囊中。合適的液體及半固體劑型包括(但不限於)：碳酸丙烯酯、植物油或三甘油酯中之溶液及懸浮液。如熟習此項技術者已知，亦可塗覆膠囊，以修飾或維持活性成分之溶解。 可以液體及半固體劑型提供本文中所提供之醫藥組合物，包括但不限於：乳狀液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳狀液為二相系統，其中一種液體以小球形式分散於另一種液體中之各處，該乳狀液可為水包油或油包水。乳狀液可包括醫藥學上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑、及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受的懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受的縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；以及水混溶性溶劑，該水混溶性溶劑具有一或多個羥基，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為清澈、加糖、且水醇溶液。糖漿為糖(例如，蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。例如，對液體劑型而言，可用足夠量之醫藥學上可接受的液體載劑(例如，水)稀釋聚乙二醇中之溶液，以便於投與之量測。 其他有用的液體及半固體劑型包括(但不限於)含有活性成分(例如，式I化合物)及二烷基化單伸乙基二醇或聚伸乙基二醇之劑型，該二烷基化單伸乙基二醇或聚伸乙基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇350-二甲醚、聚乙二醇550-二甲醚、聚乙二醇750-二甲醚，其中，350、550及750代表聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene;BHT)、丁基化羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole;BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素(hydroxycoumarins)、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯、以及二硫代胺基甲酸酯(dithiocarbamates)。 亦可以微脂體、微胞、微球粒或奈米系統之形式提供用於口服之本文中所提供之醫藥組合物。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。 可將本文中所提供之醫藥組合物提供為非發泡或發泡顆粒或粉末，以重新組成液體劑型。用於非發泡顆粒或粉末中之醫藥學上可接受的載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒或粉末中之醫藥學上可接受的載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。 可將本文中所提供之醫藥組合物配製為直接或修飾釋放劑型，包括延遲、持續、脈衝、控制、定向及程式化釋放形式。 可將本文中所提供之醫藥組合物與不會削弱所要治療作用之其他活性成分或與補充所要作用之物質共同配製。 非經口投與 可藉由注射、輸液或植入非經口投與本文中所提供之醫藥組合物，以供局部或全身投與。如本文所用，非經口投與包括：靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。 可將本文中所提供之醫藥組合物配製為適合於非經口投與之任何劑型(包括溶液、懸浮液、乳狀液、微胞、微脂體、微球粒、奈米系統)及在注射之前適用於液體中之溶液或懸浮液之固體形式。可根據為醫藥科之熟習此項技術者已知之習知方法製備此等劑型。例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，上述；Handbook of Pharmaceutical Excipients；上述。 為非經口投與設計之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受的載劑及賦形劑，包括但不限於：水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑或對抗微生物生長之防腐劑、穩定劑、溶解性增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、錯隔劑或螫合劑、低溫保護劑(cryoprotectant)、凍乾保護劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。合適的醫藥學上可接受的載劑及賦形劑為本領域已知的且已描述過的。例如，參見Handbook of Pharmaceutical Excipients，上述。 合適的水性媒劑包括(但不限於)：水、鹽水、生理鹽水或磷酸緩衝鹽水(phosphate buffered saline;PBS)、氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、以及右旋糖及乳酸化Ringer氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)：植物來源之不揮發油、蓖麻油、玉米油、棉花子油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、椰子油之中鏈三甘油酯、及棕櫚籽油。水混溶性媒劑包括(但不限於)：乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如，聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。 合適的抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)：酚、甲酚、水銀、苯甲醇、氯代丁醇、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)(例如，苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。合適的等滲劑包括(但不限於)：氯化鈉、甘油及右旋糖。合適的緩衝劑包括(但不限於)：磷酸鹽及檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及焦亞硫酸鈉。合適的局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因。合適的懸浮劑及分散劑為本文所述者，包括羧基甲基纖維素鈉、HPMC及PVP。合適的乳化劑包括本文所述者，包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80、及三乙醇胺油酸酯。合適的錯隔劑或螫合劑包括(但不限於)EDTA。合適的pH調節劑包括(但不限於)：氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。合適的錯合劑包括(但不限於)：環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚-7-β-環糊精(，CyDex，Lenexa，KS)。 可針對單劑量投與或多劑量投與配製本文中所提供之醫藥組合物。可將單劑量調配物包裝於(例如)安瓿、小瓶或注射器中。在某些實施例中，多劑量非經口調配物含有抑細菌或抑真菌濃度之抗微生物劑。在某些實施例中，如本領域已知且實踐的，本文中所提供之非經口調配物為無菌的。 在一個實施例中，將醫藥組合物提供為即用型無菌溶液。在另一個實施例中，將醫藥組合物提供為無菌無水可溶產品(包括凍乾粉末及皮下片劑)，以在使用之前與媒劑重新組成。在又一個實施例中，將醫藥組合物提供為即用型無菌懸浮液。在又一個實施例中，將醫藥組合物提供為無菌無水不溶產品，以在使用之前與媒劑重新組成。在另一個實施例中，將醫藥組合物提供為即用型無菌乳狀液。 可將本文中所提供之醫藥組合物配製為直接或修飾釋放劑型，包括延遲、持續、脈衝、控制、定向及程式化釋放形式。 可將醫藥組合物配製為懸浮液、固體、半固體或觸變性液體，以供作為植入式藥物儲槽進行投與。在一個實施例中，本文中所提供之醫藥組合物分散於固體內基質(inner matrix)中，該固體內基質由不溶於體液但允許醫藥組合物中之活性成分擴散開來之外聚合膜環繞。 合適的內基質包括：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑耐綸、增塑聚對酞酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇、及交聯部分水解聚醋酸乙烯酯。 合適的外聚合胺包括：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、聚二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對酞酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 局部投與 可向皮膚、開口(orifices)或黏膜局部投與本文中所提供之醫藥組合物。如本文所用，局部投與包括皮膚(皮內)、結膜、角膜內、眼內、眼部、耳部、經皮、鼻部、陰道、尿道、呼吸道及直腸投與。 可將本文中所提供之醫藥組合物配製為適合於局部投與之任何劑型，以供達成局部作用或全身作用，包括乳狀液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撲粉、塗料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜、噴霧劑、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶及皮膚貼片。本文中所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含微脂體、微胞、微球粒、奈米系統及其混合物。 適用於本文中所提供之局部調配物中之醫藥學上可接受的載劑及賦形劑包括(但不限於)：水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑或對抗微生物生長之防腐劑、穩定劑、溶解性增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、錯隔劑或螫合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。合適的醫藥學上可接受的載劑及賦形劑為本領域已知的且已描述過的。例如，參見RC Rowe，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，2009年，Pharmaceutical出版社。 亦可藉由電穿孔、離子導入療法(iontophoresis)、超音波穿透法(phonophoresis)、超音波導入法(sonophoresis)、或微針或無針注射法，諸如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)及BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)局部投與醫藥組合物。 可以軟膏、乳膏或凝膠之形式提供本文中所提供之醫藥組合物。合適的軟膏媒劑包括：油質或烴媒劑，包括豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉花子油及其他油；白凡士林(white petrolatum)；可乳化或吸收媒劑，諸如親水石蠟油(hydrophilic petrolatum)、硫酸羥基硬脂精(hydroxystearin sulfate)、及無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括變化分子量之聚乙二醇；以及乳狀液媒劑，油包水(W/O)乳狀液或水包油(O/W)乳狀液，其中包括十六醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂及硬脂酸。該等媒劑為軟化劑但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。 合適的乳膏基劑可為水包油或油包水。乳膏媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常由石蠟油及諸如十六醇或十八醇之脂肪醇組成。儘管並非必需，但水相按體積計算通常超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性介面活性劑。 凝膠為半固體、懸浮型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於液體載劑各處之有機巨分子。合適的凝膠劑包括：交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆(carbomers)、羧基聚伸烷基(carboxypolyalkylenes)、；親水聚合物，諸如聚環氧乙烷(polyethylene oxides)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；織維素聚合物，諸如HPC、HEC、HPMC、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及黃原膠；褐藻酸鈉；以及明膠。為製備均勻的凝膠，可添加諸如乙醇或甘油之分散劑，或膠凝劑可藉由研製、機械混合及/或攪拌進行分散。 可以栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或粥狀敷劑、糊劑、粉末、塗料、乳膏、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳狀液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧或灌腸劑之形式，通過直腸、尿道、陰道或陰道周投與本文中所提供之醫藥組合物。該等劑型可使用習知製程製造，諸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy(上述)中所描述之製程。 直腸、尿道及陰道栓劑為用於插入身體開口之固體，其在常溫下為固體但在體溫下熔融或軟化以在開口內釋放一或多種活性成分。用於直腸及陰道栓劑中之醫藥學上可接受的載劑包括基劑或媒劑，諸如硬化劑，該等載劑在體溫附近產生融點。合適的媒劑包括(但不限於)：可哥脂(可哥油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇(polyoxyethylene glycol))、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟、及脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之合適混合物、水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；以及甘油化明膠(glycerinated gelatin)。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可進一步包含如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及焦亞硫酸鈉。直腸及陰道栓劑可由壓縮方法或製模製備。直腸及陰道栓劑之典型品質為約2 g至約3 g。 可通過鼻內或藉由吸入向呼吸道投與本文中所提供之醫藥組合物。可單獨使用或與合適的推進劑(諸如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合使用加壓容器、泵、噴灑器(spray)、霧化器(atomizer)(諸如，使用電水動力學產生微霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)，以氣霧劑或溶液之形式提供醫藥組合物。亦可將醫藥組合物提供為乾粉或滴鼻劑，該乾粉用於單獨吸入或與惰性載體(諸如，乳糖或磷脂)組合吹入。對鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，包括幾丁聚醣或環糊精。 可將用於加壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器中之溶液或懸浮液配製為含有用於分散、溶解或延伸本文中所提供之活性成分之釋放的乙醇、水性乙醇或合適的替代劑、溶劑或溶劑系統；及/或作為溶劑之推進劑；及/或介面活性劑，諸如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 可將本文中所提供之醫藥組合物微粉化為適於藉由吸入遞送之大小，諸如約50微米或更小、或約10微米或更小。可使用為熟習此項技術者已知之粉碎方法製備此等大小之顆粒，該等方法諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米顆粒之超臨界流體製程、高壓均化作用或噴霧乾燥。 可將用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡及套筒配製為含有本文中所提供之醫藥組合物；合適的粉末基劑，諸如乳糖或澱粉；以及效能改質劑，諸如L-亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。乳糖可為無水的或呈單水合物之形式。其他適當的賦形劑或載劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用於吸入/鼻內投與之本文中所提供之醫藥組合物可進一步包含合適的調味劑(諸如，薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如，糖精或糖精鈉)。 可將用於局部投與之本文中所提供之醫藥組合物配製為直接釋放或修飾釋放，包括延遲、持續、脈衝、控制、定向及程式化釋放。 共同投與及組合 術語「共同投與」及「組合」包括同時、並行或相繼(無特定期限)投與兩種或兩種以上醫藥學上之活性劑(例如，式I化合物及另一個抗病毒劑或第二劑)。在一個實施例中，兩種藥劑同時出現於細胞中或患者身體中或同時發揮其生物或治療作用。在一個實施例中，兩種或兩種以上活性劑處於相同組合物或單劑型中。在另一個實施例中，兩種或兩種以上活性劑提供於單獨的組合物或單劑型中。 可方便地提供上述組合以供以醫藥調配物之形式使用，因此，包含如上文定義之組合及其醫藥學上可接受的載劑之醫藥調配物表示本發明之另一態樣。 可於單獨醫藥調配物或組合醫藥調配物中，相繼或同時投與此等組合中之個別組分。已知活性劑之合適劑量將很容易為熟習此項技術者所瞭解。 可以治療量或亞治療量提供式I化合物及此等組合之其他個別組分。不管是否以將以其他方式被視為治療或亞治療之量提供組合中之每一組分自身，且不顧該等組分是否針對相同或不同的特定治療作用，均如本文所述以熟練醫師將認為適於治療HCV之量投與根據本發明之組合。在此類情況下，據稱以治療量投與組合。因此，若單獨投與則可將本發明化合物之量視為亞治療，但若將組合或共同投與方案視為在治療上有效則可將本發明化合物之量視為治療量。例如，可與一或多種其他活性劑組合以達成治療作用(例如，減少C型肝炎病毒負荷)之量投與式I化合物之量。 本發明之化合物與其他活性劑之組合或共同投與可理想地顯示協同效應(即，在一起投與活性成分之時所達成之作用大於單獨投與每一藥劑之作用之總和)及/或對抗藥性之較高障礙。例如，在共同投與兩個藥劑之情況下，若達成治療作用，則其組合作用可能為協同性的，雖然兩個藥劑在單獨或一起投與時未預計產生相等之治療作用。相反地，若兩個藥劑之組合作用小於單獨投與每一藥劑之作用之總和，則稱兩個藥劑可能會存在拮抗作用。可使用本領域普遍接受之任何方法，諸如經由針對所關注之參數之濃度反應曲線，量測協同性、抗藥性及拮抗作用。給定組合之協同性、抗藥性或拮抗作用可針對對HCV感染、HCV聚合酶活性、藥物動力學或藥效學作用等之抑制決定。 式I化合物及活性第二藥劑以及其組合之劑量方案及給藥方案應視治療中之特定適應症、患者之年齡及病狀、及副作用之嚴重性而定，且可據此由熟習此項技術者調節。其他活性部分之劑量方案及給藥方案之實例可在(例如)Physician’s Desk Reference中發現，且將需要改進以供用於本發明之方法中。 因此，在一些實施例中，向有需要之患者投與治療量之組合，該組合包含式I化合物及至少一種其他活性劑。在一些實施例中，至少一種其他活性劑之投與量為亞治療量。在一些實施例中，至少一種其他藥劑之投與量為治療量。在一些實施例中，式I化合物之投與量為亞治療量。在其他實施例中，式I化合物之投與量為治療量。 本發明之化合物可的情與一或多種其他活性劑一起投與。此等活性劑可為具有直接或間接對抗HCV之活性之藥劑，例如抑制或降低HCV複製或感染性之化合物。此等及HCV劑尤其包括：干擾素、抗病毒劑(例如，利巴韋林、他立韋林(偉拉咪定(viramidine))、阿曼他丁(amantadine))、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV NS4B抑制劑、HCV NS3解螺旋酶抑制劑、宿主細胞進入抑制劑及人親環蛋白(cyclophilin)抑制劑。 在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多個干擾素分子組合投與。此等干擾素包括(但不限於)：天然、重組及修飾(例如，PEG連接、白蛋白連接)干擾素分子。干擾素包括(但不限於)：干擾素α-2a()、干擾素α-2b()、干擾素alfacon-1()、聚乙二醇干擾素α-2a()或聚乙二醇干擾素α-2b()、重組α干擾素(BLX-883；)、及albinterferon α-2b()。 在一些實施例中，式I化合物可與干擾素及利巴韋林組合投與。在此類情況下，據說本發明之化合物可用以補充當前照護標準。在一些其他實施例中，本發明之化合物與利巴韋林組合投與。 在一些實施例中，式I化合物可與抑制HCV絲胺酸蛋白酶(NS3-4A)之活性之一或多種化合物組合投與。此等蛋白酶抑制劑包括(但不限於)：特拉普韋(IncivekTM；VX-950；Vertex)、波普瑞韋(VictrelisTM；SCH503034；Merck)、TMC435(Tibotec/Medevir)、丹諾普韋(danoprevir)(ITMN-191/R7227；InterMune/Roche)、BI 201335(Boehringer Ingelheim)、BI 12202(Boehringer Ingelheim)、泛尼普韋(vaniprevir)(MK-7009；Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)；VX500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)、BILN2061(Boehringer Ingelheim)、GS 9256(Gilead)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)、ACH-1625(Achillion)、及那拉普韋(narlaprevir)(SCH900518；Merck)。 在一些實施例中，式I化合物可與HCV聚合酶(NS5B)之一或多種核苷抑制劑組合投與。合適的NI化合物尤其包括：IDX184(Idenix)、RG7128(RO5024048；Pharmasset/Roche)、PSI-7851(Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)及PSI-7977(Pharmasset)。 在一些實施例中，式I化合物可與HCV聚合酶(NS5B)之一或多種非核苷抑制劑組合投與。合適的NNI化合物包括(但不限於)結合至NS5B蛋白上之四個經識別NNI位點中之一者或經由該位點抑制活性之化合物。參見，Powdrill等人，Viruses，2010年，2:2169-95及Appleby等人，「Viral RNA Polymerase Inhibitors」，Viral Genome Replication，Cameron等人主編，Springer Science+Business Media，2009年中之第23章。該等化合物可根據與它們相互作用之位點分類。 在一些實施例中，式I化合物可與NNII抑制劑化合物、NNI II抑制劑化合物、NNI III抑制劑化合物或NNI IV抑制劑化合物共同投與，或與後者組合提供。因此，在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種化合物組合投與，該等化合物選自：NNI I化合物，尤其包括：JTK-109(Japan Tobacco)、BILB-1941(Boehringer IngeIheim)、MK-3281(Merck)、BI 207127(Boehringer lngelheim)；NNI II化合物，尤其包括：非利布韋(PF-868554；Pfizer)、VX-759(VCH-759；Vertex)、VCH-916(Vertex)、VX-222(VCH-222；Vertex)；NNI III化合物，尤其包括：GSK625433(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)；或者NNI IV化合物，尤其包括：HCV-796(ViroPharma/Wyeth)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、替戈布韋(GS 9190；Gilead)。 在其他實施例中，式I化合物可與一或多種其他NS5B聚合酶抑制劑組合投與，該等NS5B聚合酶抑制劑尤其包括：BMS 791325(Bristol-Myers Squibb)、R1626(Roche)、A-848837(Abbott)及A-837093(Abbott)，以及揭示於國際專利公開案WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 2004/052879 A2、WO 2004/052885 A1、WO 2006/072347 A2、WO 2006/119646 A1、WO 2008/017688 A1、WO 2008/043791 A2、WO 2008/058393 A1、WO 2008/059042 A1、WO 2008/125599 A1及WO 2009/000818 A1；美國專利第6,881,741 B2號、第6,887,877 B2號及第6,936,629 B2號、第7,402,608 B2號及第7,569,600 B2；以及Yang等人，Bioorg Med Chem Lett，2010年，20:4614-19中之化合物。 在一些實施例中，式I化合物可與抑制HCV之另一活性或功能之活性化合物組合投與。例如，本發明之化合物可與一或多種化合物組合投與，該等化合物選自：NS5A(調節蛋白)抑制劑，例如BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)、BMS-824383(Bristol-Myers Squibb)、AZD7295(AstraZeneca)、PPI-461(Presidio)；NS3(肽酶/解螺旋酶)抑制劑，例如BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)；NS4B(調節蛋白)抑制劑，例如克立咪唑(clemizole)(Eiger Biopharmaceuticals)；宿主細胞進入抑制劑，例如ITX5061(iTherX)；以及親環蛋白抑制劑，諸如親環蛋白-A抑制劑，例如Debio 025(阿拉泊韋(alisporivir))、SCY-635、NIM811，及其他環孢菌素(環孢素)衍生物。 式I化合物亦可與其他治療劑組合使用，該等治療劑例如，治療疫苗、抗纖維化劑、消炎劑，諸如皮質類固醇或NSAIDs、支氣管擴張劑，諸如β-2腎上腺素促效劑及黃嘌呤(例如，茶鹼)、溶黏蛋白劑(mucolytic agent)、抗毒蕈鹼、抗白細胞三烯、細胞黏著抑制劑(例如，ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如，N-乙醯半胱胺酸)、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺介面活性劑及/或抗微生物劑。式1化合物亦可與基因替代療法組合使用。 儘管可將本文中提及為第二活性劑之活性部分識別為自由活性部分、此等活性部分之鹽形式(包括具有氫鍵或配位鍵之鹽)、溶劑合物或非共價衍生物(例如，螯合物、錯合物及晶籠物)，但應瞭解，給定代表性商業藥品並非限制性的，且此外可採用自由活性部分、或者活性部分之鹽或其他衍生物形式。因此，應將提及活性部分理解為不僅涵蓋自由活性部分，而且涵蓋任何醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或與規定的使用參數一致之其他衍生物形式。 實例 本文中所提供之化學作用實例、合成圖解及中間體旨在說明適於製備本發明之化合物(及其中間體)之合成途徑，以幫助瞭解本發明。在合適地操縱且保護任何化學官能性之情況下，藉由與本文所述者類似的方法達成式1化合物之合成。合適的保護基可在(例如)P.G.M. Wuts及T.W. Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006年，Wiley Interscience中發現。 用於測試本發明化合物之活性之方法描述於實例中。熟習此項技術者將瞭解用於識別具有針對NS5B聚合酶之活性的化合物之其他方法。例如，McKercher等人，Nucl Acids Res，2004年，32(2):422-31描述了用於識別NS5B抑制化合物之方法。 用LC-MS分析合成中間體。藉由LC-MS及質子NMR分析且確定最終產物。LC-MS方法：儀器為具有ESI(+)偵測器之Agilent 1100 HPLC及Agilent 3200質譜儀。所用分析柱為Synergi Hydro-RP柱(00B-4375-E0；Phenomenex)，且將化合物溶離3分鐘(水中10%至95%乙腈，含有0.1%三氟乙酸)。 實例1--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 001係根據以下流程製備： 在-78℃下，在N2下向4-環己酮(2 g，17.8 mmol)及正苯基三氟甲烷-磺醯亞胺(7.6 g，21.36 mmol)於THF(77 mL)中之經攪拌溶液添加THF(20.0 mL，19.6 mmol)中之1 M雙(三甲矽烷基)胺基鈉。攪拌反應8小時(hr)，隨後用H2O淬滅，且以醚萃取。合併醚萃取層經MgSO4乾燥、過濾且由矽膠層析法純化，以得到呈清澈油之001B。MS計算值：(M+H)+: 245；MS實驗值：(M+H)+=245。 向001B(2.20 g，9 mmol)於二噁烷(38 mL)中之經攪拌溶液添加雙戊醯二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.74 g，10.8 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2；0.197 g，0.27 mmol)、1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.150 g，0.27 mmol)及AcOK(乙酸鉀；2.64 g，27 mmol)。在真空下抽空反應燒瓶為混合物脫氣，隨後用N2回填(3次)。隨後，在N2下將反應加熱至90℃，且攪拌隔夜(大約16 hr)。將反應冷卻至室溫(RT)且用H2O稀釋。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取混合物(3次)。合併有機層經鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、隨後由矽膠層析法純化，以得到呈清澈油之化合物001C。MS計算值：(M+H)+：209。MS實驗值：(M+H)+=209。 向二碘甲烷(9 g，34 mmol)於CH3CN(30 mL)中之50℃溶液相繼添加亞硝酸第三丁酯(1.75 g，17 mmol)、隨後添加3-胺基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲酯(001D；2.64 g，11.3 mmol)。攪拌反應1.5 hr，隨後倒入亞硫酸氫鈉(20 g，在50 mL H2O中)之溶液且攪拌20分鐘(min)。用EtOAc 萃取所得混合物，且在真空中濃縮。矽膠柱純化(己烷中之0%至5% EtOAc)得到呈黃色固體之001E。MS計算值：(M+H)+=345。MS實驗值：(M+H)+=345。 在氮氣(N2)下，將N,N′-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)及H2O(2 mL)添加至3-溴吡啶-4-硼酸(0.535 g，2.65 mmol)、化合物001E(0.61 g，1.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.065 g，0.089 mmol)及碳酸鈉(0.563 g，5.31 mmol)之混合物，且在88℃下攪拌3 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。將層分離，且用EtOAc回萃取水層(2次)。隨後合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、在上過濾、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%甲醇(MeOH)進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈灰白色固體之001F。MS計算值：(M+H)+=375。MS實驗值：(M+H)+=375。 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至001C(0.31 g，1.4 mmol)、001F(0.340 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，且在88℃下攪拌3 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。將層分離，且用EtOAc回萃取水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、在上過濾、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化殘餘物以得到呈固體之化合物001G。MS計算值：(M+H)+=390。MS實驗值：(M+H)+=390。 將001G(100 mg，0.257 mmol)溶於MeOH(15 mL)中，且添加10% Pd/C(20 mg)作為催化劑。在50 psi H2下，將氫化反應執行隔夜。過濾及濃縮得到001H。MS計算值：(M+H)+=392。MS實驗值：(M+H)+=392。 將碘甲烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至001H(100 mg，0.256 mmol)於5 mL乙腈(ACN)中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物001I直接用於下一步驟中。MS計算值：(M)+=406。MS實驗值：(M)+=406。 伴隨恆定攪拌，於RT向001I(111 mg，0.275 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之產物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生001J。MS計算值：(M+H)+=410。MS實驗值：(M+H)+=410。 將001J(50 mg)溶於四氫呋喃(THF；2 mL)及乙醇(EtOH；1 mL)中。隨後，添加氫氧化鋰溶液(LiOH；2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。利用凍乾獲得化合物001之粉末。MS計算值：(M+H)+=396。MS實驗值：(M+H)+=396。 實例2--5-碘-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 002係根據以下流程製備： 向二碘甲烷(9 g，34 mmol)於CH3CN(30 mL)中之50℃溶液相繼添加亞硝酸第三丁酯(1.75 g，17 mmol)、隨後添加3-胺基-2-噻吩甲酸甲酯(1.77 g，11.3 mmol)。攪拌反應1.5 hr，隨後倒入亞硫酸氫鈉(20 g，在50 mL H2O中)之溶液且攪拌20 min。用EtOAc萃取所得混合物，且在真空中濃縮。矽膠柱分離(己烷中之0%至5%EtOAc)得到呈淡黃色固體之化合物002A。MS計算值：(M+H)+: 269。MS實驗值：(M+H)+=269。 在氮氣(N2)下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至3-溴吡啶-4-硼酸(0.535 g，2.65 mmol)、002A(0.47 g,1.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.065 g，0.089 mmol)及碳酸鈉(0.563 g，5.31 mmol)之混合物，且在88℃下攪拌混合物3 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈灰白色固體之002B。MS計算值：(M+H)+: 299。MS實驗值：(M+H)+=299。 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至4-甲基-環己烯基-硼酸酯(0.31 g，1.4 mmol)、002B(0.27 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，在92℃下攪拌混合物4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈固體之002C。MS計算值：(M+H)+=314。MS實驗值：(M+H)+=314。 將102C(80.4 mg，0.257 mmol)溶於MeOH(15 mL)中，且添加10% Pd/C(15 mg)作為催化劑。在50 psi H2下，將氫化反應執行隔夜。過濾及濃縮得到化合物102D。MS計算值：(M+H)+=316。MS實驗值：(M+H)+=316。 將碘甲烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至(80.6 mg，0.256 mmol)化合物102D於5 mL ACN中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物102E直接用於下一步驟中。MS計算值：(M)+=330。MS實驗值：(M)+=330。 伴隨恆定攪拌，於RT向002E(90.75 mg，0.275 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之化合物，由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生002F。MS計算值：(M+H)+=334。MS實驗值：(M+H)+=334。 在N2下，在-77℃下將002F(1 g，3 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液逐滴添加至THF/庚烷/乙苯(3 mL)中之2 M二異丙基胺基鋰(LDA)，維持內部溫度<-70℃。在-77℃下，繼續攪拌2.5 hr。將碘(2.3 g)於無水THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之反應混合物，維持內部溫度<-70℃。在-77℃下在N2下攪拌1.5 hr後，藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物且升溫至0℃。用5%硫代硫酸鈉溶液稀釋混合物，隨後分離有機相且用EtOAc萃取水相。將合併有機相乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發。產物乾燥得到002G。MS計算值：(M+H)+=460。MS實驗值：(M+H)+=460。 將002G(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。在凍乾後獲得化合物002之粉末。MS計算值：(M+H)+=446。MS實驗值：(M+H)+=446。 實例3--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，向25 mL圓底燒瓶添加002G(1 eq.)、碘化亞銅(0.15 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)。添加DMF、三乙胺(TEA；4 eq.)及3,3-二甲基-丁-1-炔(3 eq.)，且在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋溶液且用EtOAc萃取(2次)。合併有機相且用水洗滌(2次)。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、蒸發、且藉由柱層析法純化，以得到化合物003A。MS計算值：(M+H)+=414。MS實驗值：(M+H)+=414。 將003A(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。在凍乾後獲得化合物003之粉末。MS計算值：(M+H)+=400。MS實驗值：(M+H)+=400。 實例4--5-(4-胺基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}胺基)苯基]硼酸(0.33 g，1.4 mmol)、002G(0.42 g,0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，在92℃下攪拌混合物4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5% MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈油之004A。MS計算值：(M+H)+=525。MS實驗值：(M+H)+=525。 在RT下，在N2下將004A(0.19 g)在二氯甲烷(DCM；3 mL)及三氟乙酸(TFA；1 mL)中攪拌1 hr。真空蒸發反應，且將殘餘物於碳酸氫鈉溶液與DCM之間分配。蒸發有機相且真空乾燥以得到004B。MS計算值：(M+H)+=425。MS實驗值：(M+H)+=425。 將004B(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物004之粉末。MS計算值：(M+H)+=411。MS實驗值：(M+H)+=411。 實例5--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 用1,1,3,3-四甲氧基丙烷(4.13 g)處理3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺(5.00 g)於乙酸(80 mL)中之溶液，在110℃下加熱混合物1.5 hr。冷卻至RT後，過濾分離沈澱固體、用水洗滌(3×10 mL)且在40℃下真空乾燥。用乙酸將殘餘物再結晶，且在40℃下真空乾燥以得到005A。MS計算值：(M+H)+: 274/276。MS實驗值：(M+H)+=274/276。 在N2下，將化合物005A(5 g)、雙戊醯二硼(6.7 g)、AcOK(5.4 g)及Pd(dppf)Cl2(1 g)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至100℃歷時15 hr。蒸發溶劑，且將殘餘物於水(10 mL)與DCM(30 mL)之間分配。用DCM(20 mL)進一步萃取水相且將合併有機層蒸發。用環己烷/EtOAc(3:1)進行溶離，藉由SPE層析法純化殘餘物以得到005B。MS計算值：(M+H)+=322。MS實驗值：(M+H)+=322。 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.45 g，1.4 mmol)、102(0.4 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，且在92℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化產物以得到005。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+=513。 實例6--3-[1-環丙基甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用環丙基-溴甲烷(cyclopropyl-methyl bromide)代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備006。MS計算值：(M+H)+=436。MS實驗值：(M+H)+=436。 實例7--3-[1-丁基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用碘代丁烷代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備007。MS計算值：(M+H)+=437。MS實驗值：(M+H)+=437。 實例8--3-[1-(3-羥基-丙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用第三丁基二甲基矽烷基3-碘丙基醚代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備008。MS計算值：(M+H)+=440。MS實驗值：(M+H)+=440。 實例9--3-[1-異丙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-碘丙烷代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備009。MS計算值：(M+H)+=424。MS實驗值：(M+H)+=424。 實例10--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基乙炔基-噻吩-2-甲酸 使用苯基乙炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與003之方法相同的方法製備010。MS計算值：(M+H)+=420。MS實驗值：(M+H)+=420。 實例11--5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與003之方法相同的方法製備011。MS計算值：(M+H)+=402。MS實驗值：(M+H)+=402。 實例12--5-(4-第三丁氧羰基胺基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將004A(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物012之粉末。MS計算值：(M+H)+=511。MS實驗值：(M+H)+=511。 實例13--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 將1,3-噻唑-4-甲酸(100 mg)溶於DMF(3 mL)。添加2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU；325 mg)及二異丙基乙胺(DIPEA；0.35 mL)，且在RT下攪拌反應混合物15 min。添加化合物004B(161 mg，0.38 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物1 hr。真空蒸發反應混合物，且將殘餘物溶於DCM中。用NaHCO3溶液洗滌(2次)，隨後用2 N HCl洗滌(2次)。分離DCM且濃縮以獲得呈棕色油之化合物，藉由柱層析法純化以得到013A。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 將013A(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物013之粉末。MS計算值：(M+H)+=521。MS實驗值：(M+H)+=521。 實例14--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 014係根據以下流程製備： 將碘乙烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至(80.6 mg，0.256 mmol)化合物102D於5 mL ACN中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物014A直接用於下-步驟中。MS計算值：for M+=345。MS實驗值：M+=345。 伴隨恆定攪拌，於RT向014A(90.75 mg，0.275 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之化合物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10% MeOH)純化以產生014B。MS計算值：(M+H)+=348。MS實驗值：(M+H)+=348。 在N2下，在-77℃下將014B(1 g，3 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液逐滴添加至THF/庚烷/乙苯(3 mL)中之2 M LDA，同時維持內部溫度<-70℃。在-77℃下繼續攪拌2.5 hr。將碘(2.3 g)於THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之反應混合物，同時維持內部溫度<-70℃。在-77℃下在N2下攪拌1.5 hr後，藉由添加飽和NH4Cl溶液將反應混合物淬滅且升溫至0℃。用5%硫代硫酸鈉溶液稀釋混合物，隨後分離有機相且用EtOAc萃取水相。將合併有機相乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發。產物乾燥得到014C。MS計算值：(M+H)+=474。MS實驗值：(M+H)+=474。 在N2下，向25 mL圓底燒瓶添加014C(1 eq.)、碘化亞銅(0.15 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)。添加DMF、TEA(4 eq.)及3,3-二甲基-丁-1-炔(3 eq.)，且在N2氣氛下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋濾液，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相且用水洗滌兩次。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法純化，以得到014D。MS計算值：(M+H)+=428。MS實驗值：(M+H)+=428。 將化合物014D(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進-步洗滌。用凍乾獲得化合物014之粉末。MS計算值：(M+H)+=414。MS實驗值：(M+H)+=414。 實例15--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 將014C(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物014E之粉末。MS計算值：(M+H)+=460。MS實驗值：(M+H)+=460。 隨後使用中間體014E代替002，藉由與005之方法相同的方法製備015。MS計算值：(M+H)+=526。MS實驗值：(M+H)+=526。 實例16--5-環己基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用環己基乙炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備016。MS計算值：(M+H)+=440。MS實驗值：(M+H)+=440。 實例17--5-環丙基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用環丙基乙炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備017。MS計算值：(M+H)+=398。MS實驗值：(M+H)+=398。 實例18--5-(4-乙醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)苯基]硼酸(0.33 g，1.4 mmol)、014C(0.43 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，且在92℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5% MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)純化產物以得到018A。MS計算值：(M+H)+=539。MS實驗值：(M+H)+=539。 在N2下，在RT下將018A(0.19 g)在DCM(3 mL)及TFA(1 mL)中攪拌1 hr。在真空中蒸發反應，且將殘餘物於NaHCO3溶液與DCM之間分配。將有機相蒸發且真空乾燥以得到018B。MS計算值：對(C24H34N2O3S+H)+而言為439。MS實驗值：(M+H)+=439。 在0℃至15℃下，將乙醯氯(9.6 mg，0.12 mmol)添加至TEA(40 mg，0.3 mmol)及018B(23.4 mg，0.053 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液。在20 min後將混合物快速升溫至RT。攪拌30 min後，添加DCM(5 mL)及2N NaOH(1 mL)，且分離有機層，用水洗滌。將有機層分離、乾燥且濃縮以得到棕色油。藉由矽膠柱層析法進行純化，以得到018C。MS計算值：(M+H)+=481。MS實驗值：(M+H)+=481。 將018C(20 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物018之粉末。MS計算值：(M+H)+=467。MS實驗值：(M+H)+=467。 實例19--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用018B代替004B，藉由與013之方法相同的方法製備019。MS計算值：(M+H)+=535。MS實驗值：(M+H)+=535。 實例20--5-(4-苯甲醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用苯甲醯氯代替乙醯氯，藉由與018之方法相同的方法製備020。MS計算值：(M+H)+=529。MS實驗值：(M+H)+=529。 實例21--5-(3-胺基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，向25 mL圓底燒瓶添加014C(1 eq.)、碘化亞銅(0.15 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)。添加DMF、TEA(4 eq.)及1,1-二甲基丙炔胺(3 eq.)，且在N2氣氛下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋濾液，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相且用水洗滌兩次。分離有機層、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法純化，以得到中間體021A。MS計算值：(M+H)+=429。MS實驗值：(M+H)+=429。 將021A(25 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物021之粉末。MS計算值：(M+H)+=415。MS實驗值：(M+H)+=415。 實例22--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-甲基-3-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-丁-1-炔基}-噻吩-2-甲酸 使用021A代替004B，藉由與013之方法相同的方法製備022。MS計算值：(M+H)+=526。MS實驗值：(M+H)+=526。 實例23--5-(3-二甲胺基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將021A(40 mg，0.093 mmol)、甲醛(14 mg，0.45 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21 g，1 mmol)混合於在1,2-二氯乙烷(DCE；5 mL)中。在室溫下攪拌反應隔夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，且用EtOAc(20 mL)萃取產物。將EtOAc萃取物乾燥(MgSO4)，且蒸發溶劑。藉由層析法進行分離，以得到呈黃色半固體之023A。MS計算值：(M+H)+=457。MS實驗值：(M+H)+=457。 將023A(25 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進-步洗滌。用凍乾獲得化合物023之粉末。MS計算值：(M+H)+=443。MS實驗值：(M+H)+=443。 實例24--5-(3-乙醯胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至[3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}胺基)苯基]硼酸(0.33 g，1.4 mmol)、014C(0.43 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，且在92℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5% MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)純化產物以得到024A。MS計算值：(M+H)+=539。MS實驗值：(M+H)+=539。 在N2下，在RT下將024A(0.19 g)在DCM(3 mL)及TFA(1 mL)中攪拌1 hr。在真空中蒸發反應，且將殘餘物於碳酸氫鈉溶液與DCM之間分配。將有機相蒸發且真空乾燥以得到024B。MS計算值：(M+H)+=439。MS實驗值：(M+H)+=439。 在0℃至15℃下，將乙醯氯(9.6 mg，0.12 mmol)添加至TEA(40 mg，0.3 mmol)及024B(23.4 mg，0.053 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液。在20 min後將混合物快速升溫至RT。攪拌30 min後，添加DCM(5 mL)及2N NaOH(1 mL)，且分離有機層分離，用水洗滌。分離有機層、乾燥且濃縮以得到棕色油。藉由矽膠柱層析法進行純化，以得到024C。MS計算值：(M+H)+=481。MS實驗值：(M+H)+=481。 將024C(24 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物024之粉末。MS計算值：(M+H)+=467。MS實驗值：(M+H)+=467。 實例25--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用024B代替018B，藉由與019之方法相同的方法製備025。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 實例26--5-(3-胺基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將024B(24 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物026之粉末。MS計算值：(M+H)+=425。MS實驗值：(M+H)+=425。 實例27--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-噻吩甲酸及024B代替1,3-噻唑-4-甲酸及004B，藉由與013之方法相同的方法製備027。MS計算值：(M+H)+=535。MS實驗值：(M+H)+=535。 實例28--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-噻吩甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備028。MS計算值：(M+H)+=535。MS實驗值：(M+H)+=535。 實例29--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-甲酸 使用4-甲基-1-戊炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備029。MS計算值：(M+H)+=414。MS實驗值：(M+H)+=414。 實例30--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3-甲基-己-1-炔基)-噻吩-2-甲酸 使用3-甲基-1-己炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備030。MS計算值：(M+H)+=428。MS實驗值：(M+H)+=428。 實例31--5-環戊基乙炔基-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用環戊基乙炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備031。MS計算值：(M+H)+=426。MS實驗值：(M+H)+=426。 實例32--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-戊-1-炔基-噻吩-2-甲酸 使用1-戊炔代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備032。MS計算值：(M+H)+=400。MS實驗值：(M+H)+=400。 實例33--5-(3,3-二乙氧基-丙-1-炔基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用炔丙醛二乙基乙縮醛(propargylaldehyde diethyl acetal)代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備033。MS計算值：(M+H)+=460。MS實驗值：(M+H)+=460。 實例34--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸 使用甲基炔丙基醚代替3,3-二甲基-丁-1-炔，藉由與014之方法相同的方法製備034。MS計算值：(M+H)+=402。MS實驗值：(M+H)+=402。 實例35--5-(4-羧基-苯基)-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至4-羧基苯基硼酸(0.23 g，1.4 mmol)、014C(0.43 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物，且在92℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5% MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)純化產物以得到035A。MS計算值：(M+H)+=468。MS實驗值：(M+H)+=468。 將035A(25 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物035之粉末。MS計算值：(M+H)+=454。MS實驗值：(M+H)+=454。 實例36--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 向由冰水浴冷卻之004B(25 mg，0.058 mmol)及TEA(0.022 mL，0.174 mmol)於CH2Cl2(6 mL)中之溶液添加對甲苯磺醯氯(22 mg，0.115 mmol)。使反應升溫至RT隔夜。濃縮反應混合物且藉由製備性薄層層析法(prep-TLC、己烷中之50% EtOAc)純化，以產生036A(21 mg，66%)。 將036A(21 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH溶液(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr。用1 M HCl將反應混合物酸化為pH 4-5且濃縮以移除有機溶劑，隨後用EtOAc萃取(3×10 mL)。合併有機層用10%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌，隨後經MgSO4乾燥，且濃縮。隨後藉由prep-TLC純化殘餘物，以得到036。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 實例37--4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 使用二碳酸二第三丁酯代替對甲苯磺醯氯，藉由與036之方法相同的方法製備037。MS計算值：(M+H)+=482。MS實驗值：(M+H)+=482。 實例38--4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸乙酯之製備 使用氯甲酸乙酯代替對甲苯磺醯氯，藉由與036之方法相同的方法製備038。MS計算值：(M+H)+=454。MS實驗值：(M+H)+=454。 實例39--3-[1-甲磺醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸之製備 使用甲磺醯氯代替對甲苯磺醯氯，藉由與036之方法相同的方法製備039。MS計算值：(M+H)+=460。MS實驗值：(M+H)+=460。 實例40--3-[5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用苯甲基溴代替碘甲烷，藉由與001J之方法相同的方法製備040A。MS計算值：(M+H)+=486。MS實驗值：(M+H)+=486。 用氯甲酸1-氯乙酯(49 μL，0.51 mmol)處理來自1,2-二氯乙烷(5 mL)中之040A(81 mg，0.17 mmol)之產物溶液，且加熱混合物至回流長達4 hr。將甲醇(2 mL)小心地添加至混合物且繼續加熱2 hr。使混合物冷卻至RT且濃縮，以得到呈油之040B(66 mg，99%)。粗產物040B在無進-步純化之情況下使用。 將040B(20 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr。用1 M HCI將反應混合物酸化為pH 4-5且濃縮以移除有機溶劑，隨後用EtOAc萃取(3×10 mL)。用鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮以獲得粗產物，隨後藉由prep-TLC純化，以得到040。MS計算值：(M+H)+=382。MS實驗值：(M+H)+=382。 實例40X--3-(5-(4-甲基環己基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-苯基噻吩-2-甲酸甲酯 將001H(240 mg，0.61 mmol)溶於CAN(5 mL)中，且用苯甲基溴(0.11 mL，0.90 mmol)處理。在80℃下攪拌生成的反應混合物3 hr，冷卻至RT，且在真空中濃縮。在無純化之情況下使粗制反應產物進行下一個步驟。將中間體溶於MeOH(10 mL)中，且伴隨恆定攪拌用硼氫化鈉(0.80 g，2.2 mmol)處理。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，用水(20 mL)淬滅，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。在無水Na2SO4下乾燥合併有機層且濃縮，以獲得呈棕色油之化合物。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷中之0%至5% MeOH)進行純化，以得到中間化合物(210 mg，產率77%)。將中間化合物(210 mg，0.432 mmol)溶於DCE(5 mL)中，且用氯甲酸1-氯乙酯(70 μL，0.60 mmol)處理。在回流下攪拌生成的混合物4 hr。分數次將MeOH(2 mL)添加至反應混合物且再繼續加熱2 hr。使混合物冷卻至RT且濃縮，以得到呈油之粗產物040X(180 mg)，其可在無純化之情況下用於額外化學作用中。MS計算值：(M+H)+=396。MS實驗值：(M+H)+=396。 實例41--3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 向001E(2.41 g，9 mmol)於二噁烷(38 mL)中之經攪拌溶液添加雙戊醯二硼(2.74 g，10.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.197 g，0.27 mmol)、dppf(0.150 g，0.27 mmol)及AcOK(2.64 g，27 mmol)。在真空下抽空反應燒瓶為混合物脫氣，隨後用N2回填(3次)。隨後，在N2下將反應加熱至90℃，且攪拌隔夜(大約16 hr)。將反應冷卻至RT且用H2O稀釋。用EtOAc萃取混合物(3次)。合併有機層經鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾、隨後由矽膠層析法純化，以得到呈固體之041A。MS計算值：(M+H)+：263。MS實驗值：(M+H)+=263。 在N2下將DMF(5 mL)及H2O(1 mL)添加至3-溴吡啶-4-硼酸(0.27 g，1.3 mmol)、001B(0.31 g，1.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.048 g，0.065 mmol)及碳酸鈉(0.41 g，3.9 mmol)之混合物，且在90℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。將層分離且用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。隨後合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5% MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈灰白色固體之041B。MS計算值：(M+H)+：253。MS實驗值：(M+H)+=253。 在N2下，將DMF(5 mL)及H2O(1 mL)添加至041A(0.26 g，1.0 mmol)、化合物041B(0.28 g，1.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.037 g，0.05 mmol)及碳酸鈉(0.41 g，3.9 mmol)之混合物，且在90℃下攪拌4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水及EtOAc。將層分離且用水洗滌有機層(3次)，且用EtOAc回萃取合併水層(2次)。隨後合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化產物以得到呈灰白色固體之化合物041C。MS計算值：(M+H)+：290。MS實驗值：(M+H)+=390。 將041C(100 mg，0.257 mmol)溶於MeOH(15 mL)中，且添加10% Pd/C(20 mg)作為催化劑。在50 psi H2下，將氫化反應執行隔夜。過濾及濃縮得到041D。MS計算值：(M+H)+=392。MS實驗值：(M+H)+=392。 將碘甲烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至041D(99 mg，0.25 mmol)於CAN(5 mL)中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物041E直接用於下一步驟中。MS計算值：(M)+=406。MS實驗值：(M)+=406。 伴隨恆定攪拌，在RT下將硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)添加至041E(110 mg，0.27 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之產物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生041F。MS計算值：(M+H)+=410。MS實驗值：(M+H)+=410。 將041F(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物041之粉末。MS計算值：(M+H)+=396。MS實驗值：(M+H)+=396。 實例42--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-吡啶甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與013之方法相同的方法製備042。MS計算值：(M+H)+=516。MS實驗值：(M+H)+=516。 實例43--3-[1-苯甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用苯甲基溴代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備043。MS計算值：(M+H)+=472。MS實驗值：(M+H)+=472。 實例44--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用碘乙烷代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備044。MS計算值：(M+H)+=410。MS實驗值：(M+H)+=410。 實例45--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(吡嗪-2-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用吡嗪-2-羰基氯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備045。MS計算值：(M+H)+=489。MS實驗值：(M+H)+=489。 實例46--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 藉由與003之方法相同的方法製備046。在使用二氯甲烷中之3%甲醇之情況下，經由重複遷移由製備性薄層層析法分離純的反式1-甲基異構體。MS計算值：(M+H)+=400。MS實驗值：(M+H)+=400。 實例47--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 藉由與013之方法相同的方法製備047。在使用二氯甲烷中之3%甲醇之情況下，經由重複遷移由製備性薄層層析法分離純的反式1-甲基異構體。MS計算值：(M+H)+=522。MS實驗值：(M+H)+=522。 實例48--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與化合物019之方法相同的方法製備048。MS計算值：(M+H)+=550。MS實驗值：(M+H)+=550。 實例49--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻吩-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用3-噻吩甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備049。MS計算值：(M+H)+=535。MS實驗值：(M+H)+=535。 實例50--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-5-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用1,3-噻唑-5-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備050。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 實例51--5-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備051。MS計算值：(M+H)+=547。MS實驗值：(M+H)+=547。 實例52--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噁唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用噁唑-4-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備052。MS計算值：(M+H)+=520。MS實驗值：(M+H)+=520。 實例53--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用5-甲基異噁唑-3-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備053。MS計算值：(M+H)+=534。MS實驗值：(M+H)+=534。 實例54--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-呋喃甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備054。MS計算值：(M+H)+=519。MS實驗值：(M+H)+=519。 實例55--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用吡唑-3-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備055。MS計算值：(M+H)+=519。MS實驗值：(M+H)+=519。 實例56--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用吡唑-4-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備056。MS計算值：(M+H)+=519。MS實驗值：(M+H)+=519。 實例57--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備057。MS計算值：(M+H)+=533。MS實驗值：(M+H)+=533。 實例58--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(四氫-呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用四氫-3-呋喃甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備058。MS計算值：(M+H)+=523。MS實驗值：(M+H)+=523。 實例59--5-{3-氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下，將DMF(10 mL)及H2O(2 mL)添加至4-胺基-3-氟苯基硼酸(0.26 g，1.4 mmol)、002G(0.42 g，0.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.033 g，0.0455 mmol)及碳酸鈉(0.3 g，2.8 mmol)之混合物。在92℃下攪拌混合物4 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加冰水(5 mL)及EtOAc(50 mL)。用水(2×10 mL)洗滌有機層，且用EtOAc(10 mL)回萃取合併水層。合併有機層經鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)純化產物以得到呈油之059A。MS計算值：(M+H)+=443。MS實驗值：(M+H)+=443。 將1,3-噻唑-4-甲酸(100 mg)溶於DMF(3 mL)中。向反應中添加HATU(325 mg)及DIPEA(0.35 mL)，且在RT下攪拌反應混合物15 min。添加化合物059A(168 mg，0.38 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物4 hr。真空蒸發反應混合物，且將殘餘物溶於DCM(50 mL)中。用碳酸氫鈉溶液洗滌(2×10 mL)，隨後用鹽水洗滌。濃縮有機層，且用DCM中之0%至5%之MeOH作為溶離劑藉由柱層析法純化，以得到純059B。MS計算值：(M+H)+=554。MS實驗值：(M+H)+=554。 將059B(50 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷洗滌一次。用凍乾獲得化合物059之粉末。MS計算值：(M+H)+=540。MS實驗值：(M+H)+=540。 實例60--5-{2-氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-胺基-2-氟苯基硼酸品納醇酯(4-amino-2-fluorophenylboronic acid pinacol ester)代替4-胺基-3-氟苯基硼酸，藉由與059之方法相同的方法製備060。MS計算值：(M+H)+=540。MS實驗值：(M+H)+=540。 實例61--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-基甲基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 將噻唑-4-甲醛(17 mg，0.11 mmole)、三乙醯氧基硼氫化鈉(70 mg，0.33 mmole)及018B(48 mg，0.11 mmole)混合於10 mL之DCE中。在室溫下攪拌反應2 hr。隨後將反應混合物於CH2Cl2與水之間分配。濃縮有機層，且所得粗產物藉由柱層析法純化以得到161A。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 將061A(30 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷洗滌一次。藉由凍乾獲得061之粉末。MS計算值：(M+H)+=522。MS實驗值：(M+H)+=522。 實例62--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(吡啶-2-基胺甲醯基)-苯基]-噻吩-2-甲酸 使用中間體062C代替005B，藉由與015之方法相同的方法製備062。MS計算值：(M+H)+=530。MS實驗值：(M+H)+=530。 實例63--3-[5-(2-環戊基-乙基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 向25 mL圓底燒瓶添加001F(187 mg，0.5 mmol)、碘化亞銅(0.15 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)、DMF(5 mL)、TEA(4 eq.)及環戊基乙炔(3 eq.)。在N2氣氛下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋濾液，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相且用水洗滌兩次。分離有機層、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法純化，以得到063A。MS計算值：(M+H)+=388。MS實驗值：(M+H)+=388。 將化合物063A(100 mg，0.257 mmol)溶於MeOH(15 mL)中，且添加10% Pd/C(20 mg)作為催化劑。在50 psi H2下，將氫化反應執行隔夜。過濾及濃縮得到063B。MS計算值：(M+H)+=392。MS實驗值：(M+H)+=392。 將碘甲烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至063B(100 mg，0.256 mmol)於5 mL ACN中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物063C用於下一步驟中。MS計算值：(M)+=406。MS實驗值：(M)+=406。 伴隨恆定攪拌，在RT下將硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)添加至063C(111 mg，0.275 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之產物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生063D。MS計算值：(M+H)+=410。MS實驗值：(M+H)+=410。 將063D(50 mg)溶於四氫呋喃(THF；2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷再洗滌一次。用凍乾獲得化合物063之粉末。MS計算值：(M+H)+=396。MS實驗值：(M+H)+=396。 實例64--3-[1-甲基-5-(4-三氟甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用4-(三氟甲基)環己-1-酮代替4-甲基環己酮，藉由與001之方法相同的方法製備064。MS計算值：(M+H)+=450。MS實驗值：(M+H)+=450。 實例65--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-甲醯基四氫吡喃代替四氫呋喃-3-甲醛,藉由與117(參見下文)之方法相同的方法製備065。MS計算值：(M+H)+=484。MS實驗值：(M+H)+=484。 實例66--3-[1-乙基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用1,3-噻唑-2-甲酸代替1,3-噻唑-4-甲酸，藉由與019之方法相同的方法製備066。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 實例67--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[甲基-(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用4-(胺甲基)苯硼酸代替4-胺基-3-氟苯基硼酸，藉由與059之方法相同的方法製備067。MS計算值：(M+H)+=536。MS實驗值：(M+H)+=536。 實例68--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將碘甲烷(0.08 mL，1.278 mmol)添加至002C(80 mg，0.256 mmol)於5 mL之ACN中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮。粗產物068A直接用於下一步驟中。MS計算值：(M)+=328。MS實驗值：(M)+=328。 伴隨恆定攪拌，在RT下將硼氫化鈉(42 mg，1.1 mmol)添加至068A(90 mg，0.275 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之產物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生068B。MS計算值：(M+H)+=332。MS實驗值：(M+H)+=332。 在N2下，在-77℃下將068B(496 mg，1.5 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液逐滴添加至THF/庚烷/乙苯(1.5 mL)中之2 M LDA，維持內部溫度<-70℃。在-77℃下繼續攪拌2.5 hr。將碘(1.6 g)於無水THF(2 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之反應混合物，維持內部溫度<-70℃。在-77℃下在N2下攪拌1.5 hr後，藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物且升溫至0℃。用5%硫代硫酸鈉溶液稀釋混合物，隨後分離有機相且用EtOAc萃取水相。將合併有機相乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發。產物乾燥得到068C。MS計算值：(M+H)+=458。MS實驗值：(M+H)+=458。 在N2下，向25 mL圓底燒瓶添加068C(1 eq.)、碘化亞銅(0.15 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)。添加DMF、三乙胺(TEA；4 eq.)及3,3-二甲基-丁-1-炔(3 eq.)，且在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋溶液且用EtOAc萃取(2次)。合併有機相且用水洗滌(2次)。分離有機層、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法純化，以得到068D。MS計算值：(M+H)+=412。MS實驗值：(M+H)+=412。 將068D(20 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。在凍乾後獲得化合物068之粉末。MS計算值：(M+H)+=398。MS實驗值：(M+H)+=398。 實例69--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-2-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用中間體068C代替002G，藉由與013之方法相同的方法製備069。MS計算值：(M+H)+=520。MS實驗值：(M+H)+=520。 實例70--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 使用中間體068C代替002G，藉由與005之方法相同的方法製備070。MS計算值：(M+H)+=511。MS實驗值：(M+H)+=511。 實例71--3-[1-乙醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將040X(15 mg，0.038 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中且用三乙胺(14 μL，0.095 mmol)(可以使用諸如DIEA之其他鹼)處理，隨後使用乙醯氯(14 μL，0.057 mmol)處理。在RT下攪拌生成的粗制混合物隔夜，用水(5 mL)淬滅、且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之粗制中間體甲酯。藉由製備性TLC(矽膠，溶離劑己烷中之50% EtOAc)純化粗產物，以得到純中間體，產率為99%(15 mg)。將中間體(15 mg，0.038 mmol)溶於MeOH(3 mL)中，冷卻至0℃，且用2.5 M NaOH(20 μL，0.10 mmol)(視需要，使用2 M LiOH)處理。在RT下攪拌反應混合物4 hr，用10%檸檬酸酸化，經無水MgSO4乾燥，且濃縮以得到呈油之粗產物。藉由prep-TLC進行純化，以得到產物071。MS計算值：(M+H)+=424。MS實驗值：(M+H)+=424。 實例72--3-[1-苯甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用苯甲醯氯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備072。MS計算值：(M+H)+=486。MS實驗值：(M+H)+=486。 實例73--4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯 使用氯甲酸苯甲酯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備073。MS計算值：(M+H)+=516。MS實驗值：(M+H)+=516。 實例74--4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-(4-甲基-環己基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯 使用氯甲酸甲酯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備074。MS計算值：(M+H)+=440。MS實驗值：(M+H)+=440。 實例75--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-苯乙醯基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-苯乙醯氯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備075。 實例76--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(3-苯基-丙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用3-苯丙醯氯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備076。MS計算值：(M+H)+=514。MS實驗值：(M+H)+=514。 實例77--3-[1-丁醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用丁醯氯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備077。MS計算值：(M+H)+=452。MS實驗值：(M+H)+=452。 實例78--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-苯乙基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用(2-溴乙基)苯代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備078。如針對071所描述的進行水解。MS計算值：(M+H)+=486。MS實驗值：(M+H)+=486。 實例79--3-[1-苯甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 除使用苯甲基溴代替碘甲烷之外，藉由與001之方法相同的方法製備079。如針對071所描述的進行水解反應。MS計算值：(M+H)+=472。MS實驗值：(M+H)+=472。 實例80--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(4-苯基-丁基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用5-溴-4-苯丁烷代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備080。如針對071所描述的進行水解反應。MS計算值：(M+H)+=514。MS實驗值：(M+H)+=514。 實例81--3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將001H溶於ACN(5 mL)中，且用溴乙酸乙酯(0.025 mL，0.27 mmol)處理。在80℃下攪拌生成的混合物12 hr，隨後冷卻至RT，且在真空中濃縮。將粗產物溶於MeOH(10 mL)中，且伴隨恆定攪拌用硼氫化鈉(0.80 g，2.2 mmol)處理。在80℃下繼續攪拌反應混合物隔夜，用水(20 mL)淬滅、且用EtOAc萃取(3×20 mL)。合併有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之粗制中間體甲酯。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷中之0%至5%之MeOH)純化酯中間體，以產生純甲酯。根據針對171所描述之程序進行酯之水解，以得到081。MS計算值：(M+H)+=426.。MS實驗值：(M+H)+=426。 實例82--3-[1-羧基甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用乙酸2-溴乙酯代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備082。如針對071所描述的進行水解反應。MS計算值：(M+H)+=440。MS實驗值：(M+H)+=440。 實例83--3-[1-(2-羧基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用3-溴丙酸乙酯代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備083。如針對071所描述的進行水解反應。MS計算值：(M+H)+=454。MS實驗值：(M+H)+=454。 實例84--3-[1-胺甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用TMS-異氰酸酯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備084。MS計算值：(M+H)+：425。MS實驗值：(M+H)+=425。 實例85--3-[1-乙基胺甲醯基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用異氰酸乙酯代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備085。MS計算值：(M+H)+=453。MS實驗值：(M+H)+=453。 實例86--3-[1-(4-氯-苯甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用對氯苯甲基溴代替乙醯氯，藉由與071之方法相同的方法製備086。MS計算值：(M+H)+=506。MS實驗值：(M+H)+=506。 實例87--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將40X(20 mg，0.05 mmol)之溶液溶於二氯甲烷(6 mL)中，冷卻至0℃，且用吡啶-1-甲醛(6.27 mg，0.055 mmol)、TEA(0.007 mL，0.05 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，0.10 mmol)處理。使生成的反應混合物升溫至RT，且攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體甲酯。根據針對071所描述之程序進行水解。MS計算值：(M+H)+=473。MS實驗值：(M+H)+=473。 實例88--3-[1-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用來自下文所述流程中之88e代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備088。MS計算值：(M+H)+=542。MS實驗值：(M+H)+=542。 在0.1 hr期間內，分數次用胺胍碳酸氫鹽(23.5 g，172 mmol)處理乙醇酸(26.2 g，345 mmol)及水(10 mL)之混合物。在添加過程中，緩和地加熱生成的混合物以將內部溫度維持於25℃。隨後，藉由緩慢添加濃硝酸(1.0 mL)來處理混合物，隨後在22 hr內將內部溫度加熱至104℃至108℃。隨後停止加熱，且伴隨攪拌使溶液冷卻。將生成漿料冷卻降至10℃，在2 hr內攪拌，過濾，且用EtOH清洗。在真空中乾燥固體隔夜，以提供呈乙醇酸鹽之產物88a(29.5 g，85%)。MS計算值：(M+H)+=115。MS實驗值：(M+H)+=115。 向100 mL燒瓶中送入88a之乙醇酸鹽(25.0 g，130 mmol)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(26.0，200 mmol)、乙酸(100 mL)及EtOH(20 mL)。在1 hr內將生成混合物加熱至回流，冷卻至RT，用DCM(250 mL)稀釋，且用矽藻土(Celite)(2.5 g)處理。隨後，將混合物攪拌1 hr，濾過充滿矽藻土之布赫納(Buchner)漏斗，且用EtOH清洗。將生成溶液蒸餾為5 vols，隨後在2 hr內冷卻至0℃。過濾漿料，且用冷EtOH清洗濾餅。固體乾燥提供產物88b(6.1 g，46%)。MS計算值：(M+H)+=151。MS實驗值：(M+H)+=151。 將化合物88b(1.50 g，10.0 mmol)溶於CH2Cl2(50 mL)中，且用二醋酸碘苯(3.54 g，11 mmol)處理生成溶液，隨後添加(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO；(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl；230 mg，0.015 mmol)。將生成混合物升溫至RT，且攪拌。將MTBE(50 mL)緩慢送至反應器，從而使產物沈澱，且攪拌漿料0.5 hr。過濾反應混合物，用1:1之DCM/MTBE洗滌兩次，且真空乾燥隔夜，以產生產物88c(1.38 g，89%)。MS計算值：(M+H)+=149。MS實驗值：(M+H)+=149。 將88a乙醇酸鹽(10.0 g，52.6 mmol)溶於EtOH(120 mL)中，且用戊烷-2,4-二酮(6 mL，57.8 mmol)及乙酸(1.0 mL)處理生成溶液。將混合物加熱至回流長達1 hr，隨後冷卻至RT，且用DCM(25 mL)稀釋，隨後添加矽藻土(2.5 g)。攪拌1 hr後，將混合物濾過充滿矽藻土之布赫納漏斗且用EtOH清洗。將溶液蒸餾為5 vols，隨後在1-2 hr內冷卻至0℃。過濾漿料，且用冷EtOH清洗濾餅。固體乾燥提供產物88d(13.0 g，82%)。MS計算值：(M+H)+=179。MS實驗值：(M+H)+=179。 相繼向50 mL反應器送入CH2Cl2(10 mL)、88d(6.80 g，38 mmol)及二醋酸碘苯(13.5 g，42 mmol)。在二乙酸碘苯溶解後，一次性添加TEMPO(437 mg，2.8 mmol)且將生成混合物升溫至RT。攪拌反應-段時間，且用MTBE(10 mL)處理。再攪拌沈澱產物0.5 hr。過濾反應混合物，用1:1之DCM:MTBE洗滌兩次，且真空乾燥隔夜，以產生產物88e(5.5 g，79%)。MS計算值：(M+H)+=177。MS實驗值：(M+H)+=177。 將化合物88e(1.30 g，7.5 mmol)溶於THF(75 mL)中，且用(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷((ethoxycarbonyl methylene) triphenylphosphorane)(2.60 g，15 mmol)處理生成溶液。攪拌反應混合物3 hr。真空蒸發溶劑，且在二氧化矽(DCM，5% MeOH)上藉由柱層析法來純化粗產物，以得到產物88f。MS計算值：(M+H)+=247。MS實驗值：(M+H)+=247。 將化合物88f(200 mg，0.257 mmol)溶於MeOH(50 mL)中，且用10% Pd/C(50 mg)處理生成混合物。在50 psi H2下，將氫化反應執行48 hr，隨後過濾及濃縮得到產物88g(200 mg，99%)。MS計算值：(M+H)+=249。MS實驗值：(M+H)+=249。 將化合物88g(0.246 g，1 mmol)溶於THF(75 mL)中，且將生成溶液冷卻至-78℃，用己烷(1.0 mL，1.0 mmol)中之1 M氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)處理。在-78℃下攪拌反應混合物3 hr，用飽和檸檬酸(20 mL)淬滅，且用EtOAc(3×20 mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之粗產物。藉由柱層析法進行純化，以得到產物88h。MS計算值：(M+H)+=205。MS實驗值：(M+H)+=205。 實例89--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-3-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用吡啶-2-甲醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備089。MS計算值：(M+H)+=473。MS實驗值：(M+H)+=473。 實例90--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用吡啶-3-甲醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備090。MS計算值：(M+H)+=473。MS實驗值：(M+H)+=473。 實例91--3-[1-[3-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙基]-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用88h代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備091。MS計算值：(M+H)+：570。MS實驗值：(M+H)+=570。 實例92--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將88a之乙醇酸鹽(25.0 g，130 mmol)溶於EtOH(20 mL)中，用1,1,3,3-四甲氧基丙烷(26.0，200 mmol)處理，隨後用乙酸(100 mL)進行處理。在1 hr內將生成混合物加熱至微回流，且將所得溶液冷卻至RT，隨後用二氯甲烷(250 mL)稀釋且用矽藻土(2.5 g)處理。將生成混合物攪拌1 hr，濾過充滿矽藻土之布赫納漏斗，且用EtOH清洗。將生成溶液蒸餾為5 vols，隨後在1-2 hr內冷卻至0℃。過濾漿料，且用冷EtOH清洗濾餅。固體乾燥提供中間體醇。將該醇(60 mg，0.4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，且用二醋酸碘苯(142 mg，44 mmol)處理。二乙酸碘苯溶解後，藉由-次性送入用TEMPO(9 mg，0.06 mmol)處理生成混合物，且使生成混合物升溫至RT。將MTBE(10 mL)緩慢添加至反應混合物，且攪拌生成漿料0.5 hr，隨後過濾，用1:1之二氯甲烷/MTBE洗滌兩次，且真空乾燥隔夜，以產生所要的中間體醛88c(54 mg，91%)。使用88c代替吡啶-1-甲醛，根據針對087所描述之程序製備最終產物。MS計算值：(M+H)+=514。MS實驗值：(M+H)+=514。 實例93--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(12 mg，0.05 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，冷卻至0℃，且用TEA(0.021 mL，0.15 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.008 mL，0.06 mmol)處理。伴隨恆定攪拌，在1 hr內向生成混合物添加40X(20 mg，0.05 mmol)。攪拌混合物隔夜，濃縮，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體甲酯。如針對071所描述的，進行水解。MS計算值：(M+H)+=501。MS實驗值：(M+H)+=501。 實例94--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(吡啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用異菸鹼酸代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備094。MS計算值：(M+H)+=487。MS實驗值：(M+H)+=487。 實例95--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 將40X(10 mg，0.025 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，冷卻至0℃，且用1-甲基吲哚-3-甲醛(5 mg，0.03 mmol)、TEA(0.007 mL，0.05 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，0.05 mmol)處理。將生成反應混合物升溫至RT，且攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體甲酯。如針對071所描述的，進行水解反應。MS計算值：(M+H)+: 525。MS實驗值：(M+H)+=525。 實例96--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-萘-2-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-萘乙酸代替1-甲基吲哚-3-甲醛，藉由與095之方法相同的方法製備096。MS計算值：(M+H)+=550。MS實驗值：(M+H)+=550。 實例97--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-萘-1-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用1-萘乙酸代替4-吡啶基乙酸，藉由與093之方法相同的方法製備097。MS計算值：(M+H)+=550。MS實驗值：(M+H)+=550。 實例98--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用1-甲基吲哚-3-甲酸代替4-吡啶基乙酸，藉由與093之方法相同的方法製備098。MS計算值：(M+H)+=539。MS實驗值：(M+H)+=539。 實例99--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用1-甲基吲唑-3-甲酸代替4-吡啶基乙酸，藉由與093之方法相同的方法製備099。MS計算值：(M+H)+=540。MS實驗值：(M+H)+=540。 實例100--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯 用EtOH(50 mg)、EDC(15 mg，0.8 mmol)及二甲胺基吡啶(DMAP；97 mg，0.8 mmol)處理013(20 mg，0.038 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應10 hr。添加DCM及NaHCO3(aq)且用水及鹽水洗滌有機層，乾燥，且蒸發為殘餘物，使用CH2Cl2：MeOH作為溶離劑藉由矽膠柱層析法純化，以提供純100。MS計算值：(M+H)+=550。MS實驗值：(M+H)+=550。 實例101--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯 在N2氣氛下，向013(16 mg，0.03 mmol，1 equiv)於無水DMF(2 mL)中之溶液添加碳酸銫(29 mg，0.09 mmol，3 eq.)及特戊醯氧甲基氯(0.013 mL，0.09 mmol，3 equiv)。在RT下攪拌懸浮液3 hr。濃縮反應混合物且藉由柱層析法純化所得殘餘物，以產生純101。MS計算值：(M+H)+=636。MS實驗值：(M+H)+=636。 實例102--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙醯氧基甲酯 使用乙酸溴甲酯代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備102。MS計算值：(M+H)+=594。MS實驗值：(M+H)+=594。 實例103--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸2-二甲胺基-乙酯 向002(89 mg，0.2 mmol)於DMF(3.0 ML)中之溶液添加HATU(76 mg，0.2 mmol)、2-二甲胺基乙醇(0.37 mmol)及DMAP(0.15 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2 hr，且在減壓下濃縮。向殘餘物添加水，且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠柱上藉由層析法純化粗產物，以得到103A。 使用103A代替002G，藉由與013A之方法相同的方法製備103。MS計算值：(M+H)+=593。MS實驗值：(M+H)+=593。 實例104--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸1-乙氧基羰氧基-乙酯 使用乙基碳酸1-氯乙酯(1-chloroethyl ethyl carbonate)代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備104。MS計算值：(M+H)+=638。MS實驗值：(M+H)+=638。 實例105--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸丁醯氧基甲酯 使用丁酸1-氯甲酯代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備105。MS計算值：(M+H)+=622。MS實驗值：(M+H)+=622。 實例106--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸異丙氧基羰氧基甲酯 使用異丙基碳酸1-氯甲酯(1-chloromethyl isopropyl carbonate)代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備106。MS計算值：(M+H)+=638。MS實驗值：(M+H)+=638。 實例107--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙氧基羰氧基甲酯 使用乙基碳酸1-氯甲酯代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備107。MS計算值：(M+H)+=624。MS實驗值：(M+H)+=624。 實例108--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯 使用4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備108。MS計算值：(M+H)+=634。MS實驗值：(M+H)+=634。 實例109--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己-1-烯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用001G代替001H，藉由與001I之方法相同的方法製備109A。 使用109A代替001I，藉由與001J之方法相同的方法製備109B。 使用109B代替001J，藉由與001之方法相同的方法製備109。MS計算值：(M+H)+=394。MS實驗值：(M+H)+=394。 實例110--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(4-苯基-丙基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用3-溴-1-苯基丙烷代替碘甲烷，藉由與001之方法相同的方法製備110。如針對071所描述的，進行水解反應。 實例111--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 在N2下向3-溴吡啶-4-硼酸(10 mmol)及001B(20 mmol)於DMF(50 mL)及水(15 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(0.5 mmol)及Na2CO3(30 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物直至LCMS顯示3-溴吡啶-4-硼酸耗盡(在該等條件下為3 hr)。將反應冷卻至RT，且向該反應添加水(30 mL)及EtOAc(100 mL)。將層分離，且用EtOAc(50 mL)回萃取水層。用水(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，在上過濾，且在減壓下濃縮。藉由用己烷中之0%至50%之EtOAc溶離進行急驟層析(矽膠)，來純化殘餘物以得到111A。 在-78℃下向111A(10 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加正丁基鋰(12 mmol)。攪拌30 min後，將硼酸三異丙酯(15 mmol)添加至反應混合物。使反應經2 hr升溫至RT，且向該反應添加飽和NaH2PO4水溶液(10 mL)。在RT下攪拌所得混合物30 min，隨後用EtOAc(50 mL)稀釋。分離有機層，且用EtOAc(50 mL)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併有機層、經Na2SO4乾燥、過濾、且濃縮，以得到111B，在無進一步純化之情況下使用。 在N2下向002A(10 mmol)及111B(10 mmol)於DMF(50 mL)及水(15 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(0.5 mmol)及Na2CO3(30 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2 hr。將反應冷卻至RT，且向該反應添加水(30 mL)及EtOAc(50 mL)。將層分離，且用EtOAc(50 mL)回萃取水層。用水(2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，在上過濾，且在減壓下濃縮。藉由用己烷中之0%至50%之EtOAc溶離進行急驟層析(矽膠)，來純化殘餘物以得到111C。 在50 psi H2下，用Parr震盪器將111C(10 mmol)及Pd-C(10%，潤濕，200 mg)於MeOH(50 mL)中之混合物氫化15 hr。將混合物濾過且濃縮以得到111D。 將碘甲烷(20 mmol)添加至111D(5 mmol)於20 mL ACN中之溶液，且在80℃下攪拌混合物3 hr。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中濃縮以得到粗產物111E。在RT下將粗制111E(5 mmol)溶於MeOH(20 mL)中，且向其添加NaBH4(10 mmol)。藉由LCMS監測反應，且每隔1小時將另外NaBH4(每次3 mmol)添加至反應，直至111E耗盡。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(3×50 mL)。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，以獲得呈棕色油之產物，藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生111F。 在N2下，在-78。C下向111F(3 mmol)於THF(10 mL)中之溶液逐滴添加THF/庚烷/乙苯(3 mL)中之2 M LDA。在-78℃下繼續攪拌2.5 hr。將碘(2.3 g)於無水THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物。在-78℃下攪拌1.5 hr後，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物且升溫至0℃。用5% Na2S2O3溶液稀釋混合物，隨後分離有機相且用EtOAc(50 mL)萃取水相。將合併有機相乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發。藉由柱層析法(矽膠，CH2Cl2中之0%至10%之MeOH)純化以產生111G。 用氯甲酸1-氯乙酯(3.6 mmol)處理DCE(15 mL)中之111G(3.0 mmol)，且在回流下攪拌混合物4 hr。隨後，分數次將MeOH(2 mL)添加至反應混合物且再繼續加熱2 hr。使混合物冷卻至RT且濃縮，以得到粗產物111H，在無純化之情況下使用。 在N2下，向111H(0.1 mmol)、碘化亞銅(0.02 mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.01 mmol)之混合物添加DMF(2 mL)、TEA(0.5 mL)及3,3-二甲基-丁-1-炔(0.5 mmol)。在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr，隨後在上過濾且用EtOAc清洗。用水(20 mL)稀釋溶液且用EtOAc萃取(2×30 mL)。合併有機相、用水洗滌(2×15 mL)、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法(DCM中之0%至15%之MeOH)純化以得到111I。 將111I(30 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後向其添加飽和NaH2PO4(3 mL)、水(3 mL)及EtOAc(30 mL)。分離有機層，用水(5 mL)洗滌、用Na2SO4乾燥，且濃縮以得到111。MS計算值：(M+H)+=386。MS實驗值：(M+H)+=386。 實例112--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用111G代替002G，藉由與003之方法相同的方法製備112。MS計算值：(M+H)+=400。MS實驗值：(M+H)+=400。 實例113--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCE(2 mL)中之溶液添加(第三丁基二甲矽氧烷基)乙醛、活化分子篩4A粉末(100 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg)。在室溫下攪拌反應2 hr後，將反應混合物濾過，且用THF(5 mL)清洗。用四丁基氟化銨(20 mg)及KF(100 mg，粉末)處理濾液。在RT下攪拌混合物隔夜後，將混合物濾過，用DCM/MeOH(5:1)清洗，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到113。MS計算值：(M+H)+=430。MS實驗值：(M+H)+=430。 實例114--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(3-羥基-丙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用3-(第三丁基二甲矽氧烷基)-1-丙醛代替四氫呋喃-3-甲醛，藉由與117之方法相同的方法製備114。MS計算值：(M+H)+=444。MS實驗值：(M+H)+=444。 實例115--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(4-羥基-丁基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-(第三丁基二甲矽氧烷基)-戊醛代替(第三丁基二甲矽氧烷基)乙醛，藉由與113之方法相同的方法製備115。 實例116--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCE(2 mL)中之溶液添加二氫呋喃-3(2H)-酮(100 mg)、活化分子篩4A粉末(100 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg)。在RT下攪拌反應15 hr，將混合物濾過，用EtOAc(20 mL)清洗，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到116。 實例117--5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111H(50 mg)於DCE(2 mL)中之溶液添加四氫呋喃-3-甲醛(100 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg)。在室溫下攪拌反應15 hr，且將混合物濾過，用EtOAc(20 mL)清洗，且濃縮以得到117A。 在N2下，向117A(0.1 mmol)、碘化亞銅(0.02 mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.01 mmol)之混合物添加DMF(2 mL)、TEA(0.5 mL)及3,3-二甲基-丁-1-炔(0.5 mmol)。在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc清洗。用水(20 mL)稀釋溶液且用EtOAc萃取(2×30 mL)。合併有機相、用水洗滌(2×15 mL)、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法(DCM中之0%至15%之MeOH)純化以得到117B。 將117B(30 mg)溶於THF(2 mL)、水(1 mL)及MeOH(1 mL)。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應5 hr，隨後添加水(1 mL)及EtOAc(3 mL)。分離有機層、濃縮且凍乾以得到117。MS計算值：(M+H)+=470。MS實驗值：(M+H)+=470。 實例118--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{4-(4-甲基-環己基)-1-[2-(四氫-呋喃-3-基)-乙基]-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基}-噻吩-2-甲酸 向溴化(甲氧基甲基)三苯基鏻及胺基鈉(0.3 mmol，可購自Aldrich之混合物)於THF(2 mL)中之混合物添加四氫呋喃-3-甲醛(0.3 mmol)。在1 hr後，用乙醚(3 mL)及己烷(5 mL)稀釋反應混合物，濾過矽膠(10 g)，且用乙醚(10 mL)清洗。將含有3-(2-甲氧基-乙烯基)-四氫呋喃之濾液濃縮為1 mL至2 mL，且向其添加THF(1 mL)及3 N HCl水溶液(0.1 mL)。攪拌混合物16 hr以得到溶液中之(四氫呋喃-3-基)-乙醛。向所得溶液添加AcOK(0.5 mmol)、活化分子篩4A(粉末，0.5 g)、111I(50 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(200 mg)。在RT下攪拌反應15 hr，將混合物濾過，用EtOAc(20 mL)清洗，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到118。 實例119--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCM(2 mL)中之溶液添加四氫呋喃-3-甲酸(0.2 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI；0.3 mmol)、TEA(0.05 mL)及DMAP(5 mg)。在RT下攪拌反應15 hr，且用EtOAc(205 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到119。 實例120--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(3-羥基-環戊烷羰基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCM(2 mL)中之溶液添加3-氧代-1-環戊基甲酸(0.2 mmol)、EDCI(0.3 mmol)、TEA(0.05 mL)及DMAP(5 mg)。在RT下攪拌反應15 hr後，用MeOH(1 mL)稀釋反應混合物。添加NaBH4(1 mmol)，且攪拌混合物直至酮之還原完成(約30 min)。用丙酮(1 mL)及EtOAc(40 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到120。 實例121--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-磺醯基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCM(2 mL)中之溶液添加四氫呋喃-3-磺醯氯(0.2 mmol)及TEA(0.5 mL)。攪拌混合物1 hr，隨後用Na2CO3水溶液(1 M，0.5 mL)處理。繼續攪拌10 min後，用EtOAc(40 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。通常如針對112所描述的進行中間體酯之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到121。 實例122--3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 向111I(50 mg)於DCM(2 mL)中之溶液添加四氫呋喃-3-甲酸(0.2 mmol)、EDCI(0.3 mmol)、TEA(0.05 mL)及DMAP(5 mg)。在RT下攪拌反應15 hr，用EtOAc(50 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由柱層析法(DCM中之0%至10%之MeOH)來純化殘餘物以得到酯122A。 在N2下，在92℃下將122A、[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}胺基)苯基]硼酸(0.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.01 mmol)及Na2CO3(0.3 mmol)於DMF(2 mL)及H2O(0.5 mL)中之混合物攪拌4 hr。用EtOAc(50 mL)稀釋反應，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。用CH2Cl2中之0%至5%之MeOH進行溶離，藉由急驟層析(矽膠)來純化殘餘物以得到122B。 在N2下，在RT下將122B在DCM(3 mL)及三氟乙酸(TFA，1 mL)中攪拌1 hr。真空蒸發反應。將殘餘物溶於DMF(2 mL)中，且向其添加HATU(0.2 mmol)、TEA(0.5 mmol)及1,3-噻唑-4-甲酸(0.2 mmol)。在RT下攪拌反應15 hr後，用EtOAc(50 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由柱層析法(DCM中之0%至10%之MeOH)來純化殘餘物以得到酯122C。通常如針對112所描述的進行122C之純化及隨後水解以及萃取以回收所得酸，以得到122。 實例123--3-[4-(4-甲基-環己基)-1-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 在與122A之反應中使用005B代替[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}胺基)苯基]硼酸，藉由與122B之方法相同的方法製備123A。通常如針對112所描述的進行中間體甲酯之水解及萃取以回收所得酸，以得到123。 實例124--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-氟-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 與DIEA一起使用1-溴-2-氟乙烷代替四氫呋喃-3-甲醛，藉由與117之方法相同的方法製備124。MS計算值：(M+H)+=432。MS實驗值：(M+H)+=432。 實例125--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸苯酯 使用酚代替EtOH，藉由與100之方法相同的方法製備125。MS計算值：(M+H)+=598。MS實驗值：(M+H)+=598。 實例126--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸環己氧基羰氧基甲酯 使用環己基碳酸1-氯甲酯代替特戊醯氧甲基氯，藉由與101之方法相同的方法製備126。MS計算值：(M+H)+=678。MS實驗值：(M+H)+=678。 實例127--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將中間體002G(0.29 g，0.623 mmol)溶於二氯乙烷(10 mL)中，且在氬氣下伴隨攪拌先後用氯甲酸1-氯乙酯(0.086 mL，0.795 mmol)及二異丙基乙胺(0.138 mL，0.795 mmol)處理。20 hr後，在減壓下蒸發反應混合物且將所得棕色泡沫溶於MeOH(20 mL)中，伴隨攪拌加熱至回流。1 hr後，在減壓下蒸發反應混合物且將棕色油性產物127A直接用於下一個步驟中。 在N2下，向127A(0.05 mmol)、碘化亞銅(0.01 mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.005 mmol)之混合物添加DMF(2 mL)、TEA(0.5 mL)及3,3-二甲基-丁-1-炔(0.3 mmol)。在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc清洗。用水(20 mL)稀釋溶液且用EtOAc萃取(2×30 mL)。合併有機相、用水洗滌(2×15 mL)、乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由柱層析法(DCM中之0%至15%之MeOH)純化以得到127B。 將127B(20 mg，0.04 mmol)溶於二氯乙烷(3 mL)中，且用2-吡啶甲醛(12.3 mg，0.11 mmol)、TEA(0.02 mL，0.15 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，0.15 mmol)處理。在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體甲酯127C。 將127C(20 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。在凍乾後獲得化合物127之粉末。MS計算值：(M+H)+=477。MS實驗值：(M+H)+=477。 實例128--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用88e代替2-吡啶甲醛，藉由與127之方法相同的方法製備128。MS計算值：(M+H)+=546。MS實驗值：(M+H)+=546。 實例129--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-噻唑-4-基乙炔基-苯基)-噻吩-2-甲酸，鹽酸鹽 將TEA(4 mL)中之溴噻唑(1 g，6.10 mmol)、碘化亞銅(I)(50 mg，0.26 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(66 mg，0.94 mmol)，及三甲基矽烷基乙炔(1.04 mL，7.36 mmol)脫氣，置放於N2下，且在75℃下攪拌5 hr。將反應混合物冷卻至RT，且於DCM與水之間分配。有機相經MgSO4乾燥、濃縮、且使用0%至25% EtOAc/己烷進行柱層析法，以得到呈棕色殘餘物之129A(1.05 g，95%)。MS計算值：(M+H)+=182。MS實驗值：(M+H)+=182。 將ACN(2 mL)中之002G(150 mg，0.33 mmol)、4-溴苯基硼酸(98.4 mg，0.49 mmol)、Pd(dppf)Cl2(7 mg，0.01 mmol)及1 M Na2CO3(820 μL，0.82 mmol)脫氣，置放於N2下，且在80℃下攪拌1 hr。將反應混合物冷卻至RT，且於EtOAc與水之間分配。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，濃縮，且使用10% MeOH/DCM進行prep-TLC，以得到129B(80 mg，50%)。MS計算值：(M+H)+=489。MS實驗值：(M+H)+=489。 將DMF:TEA(3 mL，1:1 v/v)中之苯甲基三甲基氯化銨(3 mg，0.02 mmol)、KF(28.5 mg，0.49 mmol)、碘化亞銅(I)(6 mg，0.03 mmol)、Pd(dppf)Cl2(12 mg，0.02 mmol)、129A(89 mg，0.49 mmol)及129B(80 mg，0.16 mmol)脫氣，置放於N2下，且在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至RT，濃縮，且於DCM與水之間分配。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，濃縮，且使用10%MeOH/DCM藉由prep-TLC純化，以得到呈棕色殘餘物之129C(42 mg，49.6%)。MS計算值：(M+H)+=517。MS實驗值：(M+H)+=517。 在RT下，將1 M NaOH(800 μL，0.80 mmol)及129C(40 mg，0.08 mmol)於MeOH:THF(2 mL，1:1 v/v)中之混合物攪拌隔夜，濃縮，在水中稀釋且使用飽和NaH2PO4將pH調節為約5-6。添加EtOAc且用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，濃縮且凍乾，以得到129。MS計算值：(M+H)+=503。MS實驗值：(M+H)+=503。 實例130--3-[1-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 將127A(20 mg，0.045 mmol)之溶液溶於二氯乙烷(3 mL)中，且用88e(19.4 mg，0.11 mmol)、TEA(0.02 mL，0.15 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，0.15 mmol)處理。在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體130A。 隨後使用130A代替002G，藉由與013之方法相同的方法製備130，以得到130B，隨後水解得到酸。MS計算值：(M+H)+=668。MS實驗值：(M+H)+=668。 實例131--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用2-吡啶甲醛代替88e，藉由與130之方法相同的方法製備131。MS計算值：(M+H)+=599。MS實驗值：(M+H)+=599。 實例132--5-[4-(7-胺基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸，鹽酸鹽 在110℃下將反-3-(二甲胺基)-丙烯腈(230 μL，2.10 mmol)及5-胺基-3-(4-溴苯基)吡唑(500 mg，2.10 mmol)於乙酸(8 mL)中之混合物攪拌3 hr，冷卻至RT，濃縮，在飽和NaHCO3(10 mL)中經超音波處理，且過濾。用水(100 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，以得到呈黃色粉末之132A(600 mg，98.8%)。MS計算值：(M+H)+=290。MS實驗值：(M+H)+=290。 使用132A代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備132B。MS計算值：(M+H)+=337。MS實驗值：(M+H)+=337。 使用132B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備132C。MS計算值：(M+H)+=542。MS實驗值：(M+H)+=542。 隨後使用132C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備132。MS計算值：(M+H)+=528。MS實驗值：(M+H)+=528。 實例133--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-吡啶甲醛代替2-吡啶甲醛，藉由與127之方法相同的方法製備化合物133。MS計算值：(M+H)+=477。MS實驗值：(M+H)+=477。 實例134--5-環丙基乙炔基-3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用環丙基乙炔代替3,3-二甲基-1-丁炔，藉由與127之方法相同的方法製備化合物134。MS計算值：(M+H)+=461。MS實驗值：(M+H)+=461。 實例135--5-[4-(3a,7a-二氫-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-漠苯乙炔代替三甲基矽烷基乙炔及2-碘-3-羥基吡啶代替4-溴噻唑，且在90℃下加熱，藉由與129A之方法相同的方法製備135A。MS計算值：(M+H)+=275。MS實驗值：(M+H)+：275。 使用135B代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備135B。MS計算值：(M+H)+=322。MS實驗值：(M+H)+=322。 使用135B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備135C。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 隨後使用135C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備135。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+：513。 實例136--3-[1-(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸 使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛代替2-吡啶甲醛，藉由與127之方法相同的方法製備136。MS計算值：(M+H)+=597。MS實驗值：(M+H)+=597。 實例137--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 與DIEA-起使用2-溴乙基甲基醚代替四氫呋喃-3-甲醛，藉由與117之方法相同的方法製備137。MS計算值：(M+H)+=444。MS實驗值：(M+H)+=444。 實例138--5-環丙基乙炔基-3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用環丙基乙炔代替第三丁基乙炔，藉由與127B之方法相同的方法製備138A。 向138A(50 mg)於DCE(2 mL)中之溶液添加(第三丁基二甲矽氧烷基)乙醛、活化分子篩4A粉末(100 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg)。在室溫下攪拌反應2 hr後，將反應混合物濾過，且用THF(5 mL)清洗。用四丁基氟化銨(20 mg)及KF(100 mg，粉末)處理濾液。在RT下攪拌混合物隔夜後，將混合物濾過，用DCM/MeOH(5:1)清洗，且濃縮。在用DCM中之10% MeOH展開之情況下用製備性TLC純化粗產物以得到138B。 使用138B代替001J，藉由與001之方法相同的方法製備138。MS計算值：(M+H)+=414。MS實驗值：(M+H)+=414。 實例139--5-[4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用2,3-二胺基吡啶及4-碘苯甲酸代替4-溴-1,2-二胺基苯及噻唑-4-甲酸，藉由與137A之方法相同的方法製備139A。MS計算值：(M+H)+=322。MS實驗值：(M+H)+=322。 使用139A代替137A，藉由與137B之方法相同的方法製備139B。MS計算值：(M+H)+=336。MS實驗值：(M+H)+=336。 使用雙(新戊二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)及139B代替雙戊醯二硼及005A，藉由與005B之方法相同的方法製備139C。MS計算值：(M+H)+=322。MS實驗值：(M+H)+=322。 使用139C代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備139D。MS計算值：(M+H)+=541。MS實驗值：(M+H)+=541。 使用139D代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備139。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 實例140--5-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用139A及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯代替碘甲烷，藉由與137B之方法相同的方法製備140A。MS計算值：(M+H)+=452。MS實驗值：(M+H)+=452。 使用雙(新戊二醇)二硼及140A代替雙戊醯二硼及005A，藉由與005B之方法相同的方法製備140B。MS計算值：(M+H)+=438。MS實驗值：(M+H)+=438。 使用140B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備140C。MS計算值：(M+H)+=657。MS實驗值：(M+H)+=657。 隨後使用140C代替138C，藉由與138之方法相同的方法製備140，以得到140。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+=513。 實例141--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 將127A(20 mg，0.045 mmol)之溶液溶於二氯乙烷(3 mL)中，且用2-吡啶甲醛(12.3 mg，0.11 mmol)、TEA(0.02 mL，0.15 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，0.15 mmol)處理。在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC(矽膠，己烷中之50% EtOAc)純化以得到中間體甲酯141A。 將141A(20 mg)溶於THF(2 mL)及EtOH(1 mL)中。隨後添加LiOH(2 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應16 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮以得到141B。 使用與141B反應之005B代替102，藉由與005之方法相同的方法製備141。MS計算值：(M+H)+=590。MS實驗值：(M+H)+=590。 實例142--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛代替2-吡啶甲醛，藉由與127之方法相同的方法製備142。MS計算值：(M+H)+=494。MS實驗值：(M+H)+=494。 實例143--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-喹啉-2-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用喹啉-2-甲醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備143。MS計算值：(M+H)+=523。MS實驗值：(M+H)+=523。 實例144--3-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-溴-異煙鹼醛(2-bromo-isonicotinaldehyde)代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備144。MS計算值：(M+H)+=552。MS實驗值：(M+H)+=552。 實例145--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-噻吩-2-基-吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-(噻吩-2-基)異煙鹼醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備145。MS計算值：(M+H)+=556。MS實驗值：(M+H)+=556。 實例146--3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用3,5-二氯異煙鹼醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備146。MS計算值：(M+H)+=542。MS實驗值：(M+H)+=542。 實例147--3-[1-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基甲基]-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-(4-氟苯基)異煙鹼醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備147。MS計算值：(M+H)+=567。MS實驗值：(M+H)+=567。 實例148--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-喹啉-4-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用喹啉-4-甲醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備148。MS計算值：(M+H)+=523。MS實驗值：(M+H)+=523。 實例149--3-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用5-溴-吡啶甲醛(5-bromo-picolinealdehyde)代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備149。MS計算值：(M+H)+=552。MS實驗值：(M+H)+=552。 實例150--3-[1-(5,7-二乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用庚烷-3,5-二酮代替戊烷-2,4-二酮，藉由與088之方法相同的方法製備150。MS計算值：(M+H)+=570。MS實驗值：(M+H)+=570。 實例151--3-[1-(5,7-二異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2,6-二甲庚烷-3,5-二酮代替戊烷-2,4-二酮，藉由與088之方法相同的方法製備151。MS計算值：(M+H)+=598。MS實驗值：(M+H)+=598。 實例152--3-[1-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(藉由苯并咪唑與溴乙酸酯反應，隨後進行酯水解來製備)代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備152。MS計算值：(M+H)+=540。MS實驗值：(M+H)+=540。 實例153--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙醯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備153。MS計算值：(M+H)+=541。MS實驗值：(M+H)+=541。 實例154--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用6-(三氟甲基)菸鹼酸代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備154。MS計算值：(M+H)+=555。MS實驗值：(M+H)+=555。 實例155--3-[1-(3-胺基-吡嗪-2-羰基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用3-胺基吡嗪-2-甲酸代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備155。MS計算值：(M+H)+=503。MS實驗值：(M+H)+=503。 實例156--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸代替4-吡啶基乙酸鹽酸鹽，藉由與093之方法相同的方法製備156。MS計算值：(M+H)+=490。MS實驗值：(M+H)+=490。 實例157--3-[5-(4-甲基-環己基)-1-嘧啶-5-基甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸 使用嘧啶-5-甲醛代替吡啶-1-甲醛，藉由與087之方法相同的方法製備157。MS計算值：(M+H)+=474。MS實驗值：(M+H)+=474。 實例158--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(2-噻唑-4-基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-甲酸 在80℃下，將4-溴苯甲基溴(1.00 g，4.00 mmol)及三苯基膦(1.70 g，6.00 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，隨後在己烷中經超音波處理，過濾，且隨後己烷洗滌得到白色固體，真空乾燥。將該白色固體(906 mg，1.77 mmol)溶於THF(10 mL)中，冷卻至0℃，添加THF(1.95 mL，1.95 mmol)中之雙(三甲基矽烷)胺基鋰(lithium hexamethyl disilazide)(1 M)。0.5 hr後，添加噻唑-4-甲醛(200 mg，1.77 mmol)，移除冰浴，且攪拌混合物0.5 hr。藉由添加水淬滅反應混合物，用EtOAc(2×30 mL)萃取，用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，濃縮且使用30%至100%之EtOAc/己烷濾過二氧化矽塞，以得到呈清澈油之158A。MS計算值：(M+H)+=267。MS實驗值：(M+H)+=267。 使用158A代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備158B。MS計算值：(M+H)+=314。MS實驗值：(M+H)+=314。 使用158B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備158C。MS計算值：(M+H)+=519。MS實驗值：(M+H)+=519。 使用158C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備158。MS計算值：(M+H)+=505。MS實驗值：(M+H)+=505。 實例159--3-[5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 用乙二醯氯(8 mL、DCM中之2 M溶液)處理DCM(20 mL)中之噻唑-4-甲酸(1.42 g，11 mmol)，隨後用2滴DMF處理。在RT下1 hr後，蒸發溶劑，且將殘餘物再溶於DCM(20 mL)中。向溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(2.20 g，10 mmol)及TEA(2 mL)。在RT下30 min後，用乙醚(100 mL)稀釋反應混合物，用水、碳酸氫鹽及鹽水洗滌。有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到159A，在無進一步純化之情況下使用。 使用159A及127A代替005B及002，藉由與005之方法相同的方法製備159。用LiOH進-步水解偶合產物以得到159。MS計算值：(M+H)+=508。MS實驗值：(M+H)+=508。 實例160--5-{2,5-二氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-胺基-2,5-二氟苯基硼酸品納醇酯代替4-胺基-3-氟苯基硼酸，藉由與059之方法相同的方法製備160。MS計算值：(M+H)+=558。MS實驗值：(M+H)+=558。 實例161--5-[4-(5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將乙醯丙酮(126 mg，1.26 mmol)及5-胺基-3-(4-溴苯基)吡唑(300 mg，1.26 mmol)於EtOH中之混合物回流隔夜，濃縮且在無進一步純化之情況下用於製備161B。MS計算值：(M+H)+=303。MS實驗值：(M+H)+=303。 使用161A代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備161B。MS計算值：(M+H)+=350。MS實驗值：(M+H)+=350。 使用161B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備161C。MS計算值：(M+H)+=555。MS實驗值：(M+H)+=555。 使用161C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備161。MS計算值：(M+H)+=541。MS實驗值：(M+H)+=541。 實例162--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(7-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-噻吩-2-甲酸 使用反式4-甲氧基-3-丁烯-2-酮代替乙醯丙酮，藉由與161之方法相同的方法製備162，以得到標題化合物。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 實例163--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-[4-(6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-苯基]-噻吩-2-甲酸 使用3-乙氧基異丁烯醛(3-ethoxymethacrolein)代替反-3-(二甲胺基)-丙烯腈，藉由與132A之方法相同的方法製備163A。MS計算值：(M+H)+=289。MS實驗值：(M+H)+=289。 使用163A代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備163B。MS計算值：(M+H)+=336。MS實驗值：(M+H)+=336。 使用163B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備163C。MS計算值：(M+H)+=541。MS實驗值：(M+H)+=541。 隨後使用163C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備163。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 實例164--5-(4-咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基-苯基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將3-胺基噠嗪(100 mg，1.05 mmol)、2,4'-二溴苯乙酮(146 mg，0.53 mmol)及NaHCO3(133 mg，1.58 mmol)於EtOH(3 mL)中之混合物回流4h。濃縮反應混合物，在EtOAc中稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且在無進一步純化之情況下用於製備164B。MS計算值：(M+H)+=275。MS實驗值：(M+H)+=275。 使用164A代替005A，藉由與005B之方法相同的方法製備164B。MS計算值：(M+H)+=322。MS實驗值：(M+H)+=322。 使用164B代替4-溴苯基硼酸，藉由與129B之方法相同的方法製備164C。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 隨後使用164C代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備164。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+=513。 實例165--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(4-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 藉由與129B之方法相同的方法製備165A。MS計算值：(M+H)+=489。MS實驗值：(M+H)+=489。 將165A(75 mg，0.15 mmol)、吡唑并[4,3-b]吡啶(110 mg，0.92 mmol)、K3PO4(54.3 mg，0.26 mmol)、Cu(I)I(2.4 mg，0.01 mmol)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(6 μL，0.04 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物加熱且在120℃下攪拌48 hr。將反應混合物在EtOAc中稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且使用3:7:1 EtOac/DCM/MeOH(v/v)藉由prep-TLC純化，以得到165B。MS計算值：(M+H)+=527。MS實驗值：(M+H)+=527。 隨後使用165B代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備165。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+=513。 實例166--5-{3,5-二氟-4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用4-胺基-3,5-二氟苯基硼酸品納醇酯代替4-胺基-3-氟苯基硼酸，藉由與059之方法相同的方法製備166。MS計算值：(M+H)+=558。MS實驗值：(M+H)+=558。 實例167--3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-胺基]-苯基}-噻吩-2-甲酸 使用111G代替002G，藉由與013之方法相同的方法製備167。MS計算值：(M+H)+=522。MS實驗值：(M+H)+=522。 實例168--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用2-(第三丁基二甲矽氧烷基)-乙醛代替四氫呋喃-3-甲醛，藉由與117之方法相同的方法製備168。MS計算值：(M+H)+=430。MS實驗值：(M+H)+=430。 實例169--3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-5-(4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-甲酸 藉由用THF(3 mL)中之LiOH(飽和溶液，0.3 mL)處理111G(100 mg)，來製備169A。在攪拌反應混合物隔夜後，向混合物添加磷酸(水中之5 M，0.2 mL)，且用EtOAc(10 mL)稀釋反應混合物。將層分離，且用EtOAc(10 mL)萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物169A在無進一步純化之情況下使用。 隨後使用169A代替002，藉由與005之方法相同的方法製備169。MS計算值：(M+H)+=513。MS實驗值：(M+H)+=513。 實例170--5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-乙醯基)-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 將乙醯氧乙酸(12 mg)溶於DMF(3 mL)中。向溶液添加HATU(38 mg)DIPEA(0.1 mL)及111H(20 mg)。在RT下攪拌反應混合物55 min。隨後用EtOAc(30 mL)稀釋反應，用水(2×10 mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，且藉由柱(用10%至100% EtOAc/己烷溶離)來純化，以得到化合物170A。 用DMF(2 mL)中之碘化亞銅(0.15 eq.)、TEA(4 eq.)、3,3-二甲基-丁-1-炔(3 eq.)及Pd(dppf)Cl2(0.05 eq.)處理化合物170A。在N2下在60℃下攪拌反應混合物2 hr。在上過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。用水稀釋濾液，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相且用水洗滌兩次。分離有機層、乾燥(Na2SO4)、蒸發、且藉由柱層析法純化，以得到170B。 使用THF(2 mL)中之LiOH及EtOH(1 mL)執行170B之水解。在室溫下攪拌反應6 hr，隨後用EtOAc稀釋。用水洗滌有機層，且濃縮。將最終產物在己烷中沈澱出來，且用己烷進一步洗滌。用凍乾獲得化合物170之粉末。MS計算值：(M+H)+=444。MS實驗值：(M+H)+=444。 實例171--5-碘-3-[4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 在THF、MeOH及水(2:1:1)之溶劑中，用LiOH(30 mg)水解111H(20 mg)2 hr。用EtOAc萃取混合物，用水洗滌且濃縮，以得到純產物171。MS計算值：(M+H)+=432。MS實驗值：(M+H)+=432。 實例172--5-(1-甲基-環丙基乙炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 將己烷(9.04 mL，14.46 mmol)中之1.6 M BuLi緩慢添加至(環丙基乙炔基)三甲基矽烷(1.00 g，7.23 mmol)於乙醚(10 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物隔夜，冷卻至-78℃，添加硫酸二甲酯(0.89 mL，9.40 mmol)，且在1.5 hr之過程中將反應混合物升溫至RT。添加NH4Cl飽和溶液且用乙醚萃取反應混合物。用水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮以得到172A，在無進一步純化之情況下用於製備172B。 在90℃下，將172A(50 mg，0.33 mmol)、068C(50 mg，0.11 mmol)、Pd(dppf)Cl2(8 mg，0.01 mmol)、KF(19 mg，0.33 mmol)、Cu(I)I(4 mg，0.02 mmol)及苯甲基三甲基氯化銨(2 mg，0.01 mmol)於DMF:TEA(1 mL，1:1，v/v)中之混合物攪拌1 hr。濃縮反應混合物且使用10%MeOH/DCM藉由prep-TLC純化，以得到172B。MS計算值：(M+H)+=412。MS實驗值：(M+H)+=412。 使用172B代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備172。MS計算值：(M+H)+=398。MS實驗值：(M+H)+=398。 實例173--3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-5-(1-苯基-環丙基乙炔基)-噻吩-2-甲酸 在0℃下，向1-苯基-1-環丙烷甲酸(1.18 g，5.0 mmol)於無水乙醚(10 mL)中之溶液緩慢添加THF(1.0 M，6.0 mL)中之氫化鋁鋰溶液。隨後在RT下攪拌反應2 hr。隨後邊攪拌邊向反應混合物添加水(0.24 mL)、15% NaOH水溶液(0.24 mL)及水(0.72 mL)。在RT下攪拌混合物20 min，過濾且濃縮以得到粗制173A，在無純化之情況下用於下一個步驟。 向DCM中之173A及分子篩(粉末，活化，4A)懸浮液添加PCC(10 mmol)。攪拌12 hr後，在RT下使反應濾過矽膠，且濃縮以得到粗制醛173B，在無純化之情況下用於下一個步驟。 向173B及碳酸鉀(30 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液添加(重氮基甲基)膦酸二甲酯(dimethyl(diazomethyl)phosphonate)(11 mmol)。在室溫下攪拌反應3 hr，隨後濾過Celite。濃縮濾液且溶於5%之DCM/己烷中，且將溶液濾過矽膠，用10% DCM/己烷清洗。濃縮濾液以得到173C。 使用173C代替第三丁基乙炔，藉由與003A之方法相同的方法製備173D。MS計算值：(M+H)+=474。MS實驗值：(M+H)+=474。 隨後使用173D代替129C，藉由與129之方法相同的方法製備173。MS計算值：(M+H)+=460。MS實驗值：(M+H)+=460。 實例174--5-(1-苯甲基-環丙基乙炔基)-3-[1-甲基-5-(4-甲基-環己基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-噻吩-2-甲酸 使用苯甲基溴代替第一步中之硫酸二甲酯，藉由與172之方法相同的方法製備174。MS計算值：(M+H)+=474。MS實驗值：(M+H)+=474。 實例175--5-環丙基乙炔基-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用111G代替014C，藉由與017之方法相同的方法製備175。MS計算值：(M+H)+=384。MS實驗值：(M+H)+=384。 實例176--5-環戊基乙炔基-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用111G代替014C，藉由與031之方法相同的方法製備176。MS計算值：(M+H)+=412。MS實驗值：(M+H)+=412。 實例177--5-(3-甲基-己-1-炔基)-3-[1-甲基-4-(4-甲基-環己基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸 使用111G代替014C，藉由與030之方法相同的方法製備177。MS計算值：(M+H)+=414。MS實驗值：(M+H)+=414。 實例178--RNA依賴性RNA HCV NS5B(聚合酶)分析及IC50測定 在反應混合物(50 μL)中測定活體外RNA依賴性RNA聚合酶活性，該反應混合物含有50 mM之Tris-HCl(pH 7.5)、5 mM之MgCl2、1 mM之二硫蘇糖醇、0.5%之X-100、10 μM之UTP、0.1-0.5 μCi之α-32P UTP(Perkin Elmer Life Sciences)、1 ug之聚A:U16(Midland Oligo)及0.6 ug之純化HCV1b NS5B聚合酶δ21。將不同濃縮之化合物添加至反應混合物。在RT(23℃)下進行反應60 min，隨後藉由添加100 μL之50 mM EDTA終止。將反應混合物濾過DE81膜或帶正電耐綸膜，隨後該等膜用30 mM檸檬酸鈉(pH 7.0)及300 mM NaCl大面積洗滌。使用StormTM PhosphorlmagerTM(GE Life Sciences)定量放射性標記之RNA產物。使用GraFit 6及GraphPad Prism 5自一式三份分析計算IC50值。針對本發明之化合物所獲得之資料(IC50)概括於表1中。 實例179--HCV複製子分析及EC50測定 藉由C型肝炎病毒複製子報導細胞株測定對抗C型肝炎病毒之化合物之抗病毒活性，該C型肝炎病毒複製子報導細胞株由Bartenschlager研發(Lohmann等人，Science 1999年，285:110-113)。該基於細胞之分析使用活細胞癌(Huh-7)細胞株，該活細胞癌細胞株用含有螢光素酶報導基因之HCV1b複製子穩定地轉型。將變化濃縮之化合物添加至報導細胞株，且在補充有10% FCS之DMEM中在37℃下進一步培育72 hr。使用BriteliteTM plus螢光報導基因套組(Perkin Elmer，Shelton，CT)，藉由螢光素酶活性量測實驗化合物或參考化合物干擾素α(INFα)對HCV複製之抑制作用。將Britelite plus試劑添加至含有HCV報導細胞之96孔板，且使用Wallac 1450 Trilux液體閃爍計數器在15 min內量測發光。使用GraFit 6及GraphPad Prism 5自一式三份HCV複製子分析計算IC50值。針對本發明之化合物所獲得之資料(EC50)概括於表1中。 在表1中，使用實例178之生化分析所獲得之代表性IC50資料及用實例179之細胞分析所獲得之代表性EC50資料呈現如下：+++<3 μM；3μM≦++≦10 μM；+>10 μM；且ND=無數據。 本說明書中所引用之所有公開案(包括但不限於專利案及專利申請案)對該等公開案所揭示之所有而且皆以引用方式併入本文，猶如每一個別公開案全文特定且單獨闡述一般。 儘管已描述了本發明之數個態樣及實施例，但顯而易見，基本實例及通式以及圖解可改變以提供使用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應理解，本發明之範疇由所附申請專利範圍界定而並非由已藉由舉例之方式代表之特定實施例界定。
权利要求:
Claims (23) [1] 一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；R3為-RA-R8或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(Ru)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、-C2-6炔基RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基-C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 [2] 如請求項1之化合物，其中RA為乙炔基。 [3] 如請求項2之化合物，其中RB為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、或-甲基-(C1-4烷氧基)1-2。 [4] 如請求項1之化合物，其中，RA為苯基。 [5] 如請求項4之化合物，其中，RB出現於相對於該噻吩部分之對位處。 [6] 如請求項5之化合物，其中，RB為-NHC(O)-RQ。 [7] 如請求項1之化合物，其中，R2為-C5-6環烷基-C1-3烷基。 [8] 如請求項1之化合物，其中：R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基酯、或-C1-3烷基-C6-10芳基；以及RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫。 [9] 如請求項1之化合物，其中，X為-N-且R1B為氫。 [10] 如請求項9之化合物，其中，R1A為-C1-4烷基、-C1-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4羥烷基、或-C2-4烷基-NRMRN。 [11] 如請求項1之化合物，其中，R2為-C5-6環烷基-C1-3烷基。 [12] 如請求項1之化合物，其中，R4為氫。 [13] 一種組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 [14] 一種用於治療或防止宿主中C型肝炎病毒感染或再活化之方法，其包括向該宿主投與治療量之至少一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；Ro為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、-C2-6炔基RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基-C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 [15] 如請求項14之方法，其中，R4為氫。 [16] 如請求項14之方法，其進一步包括向該宿主投與至少一種其他活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林(ribavirin)、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人親環蛋白抑制劑。 [17] 一種用於降低宿主中C型肝炎病毒聚合酶活性之方法，其包括向該宿主投與治療量之至少一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、-C2-6炔基RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 [18] 如請求項17之方法，其中，R4為氫。 [19] 如請求項17之方法，其進一步包括向該宿主投與至少一種其他活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人親環蛋白抑制劑。 [20] 一種用於降低宿主中C型肝炎病毒複製之方法，其包括向該宿主投與治療量之至少一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y中之一者為-CH-而另一者為-N-；R1A及R1B獨立地為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-C3-7環烷基、-C0-3烷基-C5-7雜環烷基、-C1-4羥烷基、-C1-4鹵代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2-RP、-S(O)2C5-7芳基-C0-3烷基、-C1-4烷基-S(O)2RL、-C2-4烷基-NRMRN、-C1-4烷基-RO、-C0-3烷基-RP、-C0-3烷基-C(O)C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)-C1-4羥烷基、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基-RP、-C(O)O-C1-4烷基、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RO、-C0-3烷基-C(O)O-C0-4烷基-RP、-C0-4烷基-C(O)OH、或-C0-3烷基-C(O)-C0-4烷基NRMRN；其中：RL為-C1-4烷基、-C3-5環烷基、-NRMRN；RM及RN獨立地為氫、-C1-4烷基、或RM及RN與其所連接之原子一起可形成四員至六員環；RO為六員至十員芳基或五員至十員雜芳基，在所有情況下為單環或雙環，且視需要經(a)或(b)取代：(a)獨立地選自-C1-4烷基、鹵素、-NRMRN、及-C1-4鹵代烷基中之一至三個部分，或(b)六員芳基或五員至六員雜芳基，視需要經獨立地選自-C1-4烷基、鹵素及-NRMRN中之一至三個部分取代；以及RP為五員至六員環烷基或雜環烷基，視需要經羥基取代；條件是R1A及R1B中之至少一者為氫；R2為-C5-6環烷基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烷基-C1-3烷基、-C5-6環烯基、視需要經鹵素取代之-C5-6環烯基-C1-3烷基、或-C1-4烷基-C3-5環烷基；以及R3為-RA-RB或鹵素；其中，RA為乙炔基或視需要經一或兩個鹵素取代之苯基，以及其中，RB為氫、-C1-6烷基、-C0-3烷基-NRMRN、-NHC1-3烷基-RQ、-N(RU)C(O)-RQ、-C(O)NRURQ、羧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C0-3烷基-C3-6環烷基、-C1-4烷氧基、-甲基-(C1-4烷氧基)1-2、-C0-3烷基-NRSRT、-C3-7環烷基-C0-3烷基-RQ、-C0-4烷基-RQ、-C2-6炔基-RQ、或-C2-4烯基-RQ；其中，RQ為五員至九員單環或雙環芳基或雜芳基，或者三員至七員環烷基或雜環烷基，視需要經-C1-3烷基或-NRMRN中之一或兩者取代；RS及RT各自獨立地為氫或-C1-4烷基，或者RS及RT中之一者為氫而另一者為-C(O)-五員至九員芳基或雜芳基；以及RU為氫或-C1-4烷基；條件是，若RA為苯基，則RB出現於相對於噻吩部分之對位或間位處；以及R4為氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C3-6環烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-、-C0-3烷基-C5-6芳基、或-C1-4烷基-NRURV；其中，RU及RV獨立地為氫或-C1-4烷基。 [21] 如請求項20之方法，其中，R4為氫。 [22] 如請求項20之方法，其進一步包括向該宿主投與至少一種其他活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人親環蛋白抑制劑。 [23] 一種組合，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及至少一種其他活性劑，該活性劑選自由以下物質組成之群組：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人親環蛋白抑制劑。
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公开号 | 公开日 US20140322165A1|2014-10-30| WO2012083105A1|2012-06-21| US20120183496A1|2012-07-19| US8771665B2|2014-07-08| EP2651906A1|2013-10-23| EP2651906A4|2014-06-25|
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申请号 | 申请日 | 专利标题 US201061459710P| true| 2010-12-17|2010-12-17|| 相关专利
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